Le cellule staminali traboccano di potenziale. La loro capacità di diventare altri tipi cellulari è fondamentale per il nostro corpo, sia durante lo sviluppo che per tutta la vita. Ma questo potenziale può essere la nostra vera rovina se va storto, trasformando alcune delle nostre cellule più utili in tumori maligni.

Durante lo studio di un percorso coinvolto nella differenziazione delle cellule staminali, i ricercatori dell'UC Santa Barbara hanno scoperto che invece di formare una catena di montaggio o una struttura rigida, tutte le proteine ​​coinvolte si fondono in una gocciolina liquida. Attraverso la modellazione e la manipolazione, il team ha iniziato a rivelare come le cellule usano questa gocciolina per elaborare e trasmettere informazioni e come potrebbe funzionare male nei tumori. I loro risultati compaiono negli Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Gli stessi processi che organizzano le gocce di rugiada su una ragnatela stanno accadendo nelle cellule per far apparire o scomparire a comando questo computer molecolare liquido", ha affermato l'autore senior Max Wilson, assistente professore presso il Dipartimento di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo . "E quando va storto, provoca fondamentalmente il 100% dei tumori del colon-retto ed è implicato in un gran numero di altri tumori".

Un processo importante

Una serie di meccanismi guida una cellula staminale a differenziarsi in un tipo di cellula specializzato. Tra i più importanti c'è il percorso Wnt, abbreviazione di "sito di integrazione senza ali", che riceve input dall'esterno della cellula, lo elabora e trasmette le istruzioni al nucleo. Questo avvia una catena di azioni che dice alla cellula staminale che è ora di differenziarsi, così come che tipo di cellula deve diventare. Il percorso Wnt è coinvolto nel determinare il destino di ogni cellula staminale, ha spiegato Wilson, e sembra invariato praticamente in tutti gli animali.

La differenziazione delle cellule staminali è molto importante durante lo sviluppo embrionale. Tuttavia, ci sono aree del corpo in cui abbiamo cellule staminali anche da adulti, come il nostro intestino, il midollo osseo e la pelle, solo per citarne alcuni. I percorsi di differenziazione svolgono un ruolo importante nella funzione di questi tessuti e organi.

Data la sua importanza, Wilson ei suoi colleghi volevano imparare come il percorso Wnt fosse organizzato fisicamente all'interno della cellula. Si sono concentrati su due proteine, Axin e APC, che sembrano fornire l'impalcatura per l'intero processo, orchestrando l'intricata danza di altre proteine.

La funzione segue la forma

La comprensione di una proteina richiede la comprensione della sua struttura, poiché l'intricata geometria della molecola spesso conta tanto quanto la sua composizione. Quindi il team ha fornito la composizione chimica delle proteine ​​a un programma chiamato AlphaFold, un software di apprendimento profondo che Google ha sviluppato per prevedere le strutture che le proteine ​​assumono.

Il programma ha restituito "una pila di spaghetti casuale", che è il più vicino possibile all'intelligenza artificiale di una scrollata di spalle e un messaggio di errore, ha detto Wilson.

Ciò ha suggerito che Axin e APC potrebbero funzionare in modo molto non convenzionale. Piuttosto che funzionare come una serratura rigida e una chiave, le proteine ​​potrebbero funzionare in modo molto più fluido e dinamico. "Pensavamo che potessero formare liquidi intracellulari, come le goccioline di olio nel condimento per l'insalata", ha detto Wilson. L'unico modo per dirlo era guardare.

Quindi hanno usato CRISPR/Cas9 per aggiungere un tag fluorescente a tutte le principali proteine ​​che sapevano facessero parte del percorso Wnt. Poi hanno osservato al microscopio come le proteine ​​si unissero in una gocciolina liquida all'interno del citoplasma della cellula.

Un percorso peculiare

È in questa gocciolina liquida che si verifica la maggior parte del percorso Wnt, che alla fine invia un messaggio al nucleo dicendo alla cellula di differenziarsi. Attiva anche cambiamenti nell'espressione genica che determinano ciò che diventa la cellula staminale. "È come un minuscolo computer a liquido, proprio nel mezzo della cella", rifletté Wilson. Nonostante la sua importanza, questa è stata la prima volta che gli scienziati hanno osservato il percorso Wnt in azione.

Inoltre, il gruppo ha osservato che la gocciolina si formava sempre proprio accanto al nucleo. In effetti, si trovava attorno al centrosoma, la struttura che separa i cromosomi quando una cellula si divide. Wilson sta ancora esplorando questo aspetto del percorso. "Per me suggerisce che questa potrebbe essere una strategia anti-cancro intrinseca", ha detto. "Potrebbe essere un modo per coordinare la crescita, la forma e la differenziazione nei tessuti. Non lo sappiamo ancora."

Oltre ad orchestrare il gruppo di altre proteine ​​coinvolte, Axin e APC sembrano essere i composti più importanti nella creazione della goccia stessa. Nel frattempo, le proteine ​​Wnt sono le principali protagoniste degli eventi che si verificano all'interno del blob. La gocciolina elabora continuamente una proteina chiamata β-catenina, che viene prodotta altrove. Il blob lo legge, lo modifica e lo rimanda nella cella. E ci sono una miriade di proteine ​​ausiliarie per l'avvio, molte con molti altri ruoli all'interno del corpo.

Sorpreso da ciò che hanno trovato, il team ha simulato la gocciolina utilizzando un modello numerico. Hanno dimostrato che avere tutte le proteine ​​Wnt concentrate all'interno di una gocciolina rende il percorso molto più efficiente che se fosse diffuso in tutto il citoplasma. Il blob funziona essenzialmente come una piccola camera di reazione.

Continuando la loro indagine, il team ha modificato il rapporto tra le proteine ​​all'interno della gocciolina. Hanno scoperto che l'aumento dell'Axin causava la formazione di molte piccole goccioline in tutta la cellula, non sul centrosoma. Nel frattempo, alzare l'APC ha fatto crescere la gocciolina iniziale. Il team sta studiando attivamente questo aspetto del percorso.

Axin e APC non sono le uniche proteine ​​che si comportano in questo modo peculiare. "Il nucleolo e i granuli di stress sono anche esempi di condensati proteici liquidi", ha detto Wilson. "Stiamo appena iniziando a caratterizzare queste cosiddette 'proteine ​​liquide'".

La connessione con il cancro

Il percorso Wnt ha un forte legame con il cancro del colon-retto. Le cellule epiteliali intestinali sopravvivono solo per circa tre giorni prima di staccarsi. Sono reintegrati dalle cellule staminali che risiedono in rientranze protette nel rivestimento intestinale. Quando è necessaria una sostituzione, la cellula staminale si divide e una figlia diventa una cellula intestinale mentre migra verso l'alto.

Una mutazione nei geni coinvolti nel percorso Wnt può far sì che una cellula diventi cancerosa, crescendo e moltiplicandosi indipendentemente dai suoi vicini o dalle condizioni ambientali. "Ad esempio, qualcosa come il 95% delle persone con cancro del colon-retto perde una grossa fetta del loro gene APC", ha detto Wilson.

Chiaramente, alterare il gene cambia in qualche modo la dinamica e la struttura del blob Wnt. E mentre sia Axin che APC comprendono la gocciolina, il percorso sembra molto più sensibile ai problemi con il gene APC. Questo è un altro aspetto del sistema che il team sta attualmente ricercando.

C'è un grande bisogno insoddisfatto di trattamenti per il cancro del colon-retto. "Non c'è immunoterapia per questo", ha detto Wilson. "Non c'è nessun intervento tranne che per la chemioterapia."

In effetti, non ci sono farmaci approvati dalla FDA che prendono di mira il percorso Wnt. "Questo fatto, di per sé, suggerisce che potremmo aver pensato a questo in modo errato", ha detto Wilson. "E questa nuova idea di un liquido che orchestra l'intero processo potrebbe aiutarci a progettare nuovi farmaci e terapie."

"Sappiamo che il percorso Wnt è implicato anche in altri tumori", ha detto Wilson. I ricercatori stanno esaminando come le mutazioni del cancro influenzano la dinamica delle goccioline e mappano tutte le proteine ​​coinvolte nel percorso Wnt. Un catalogo adeguato dovrebbe fornire un elenco di possibili bersagli per nuove terapie, ha spiegato. + Esplora ulteriormente

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