"Sono un cercatore professionista di spilli nel pagliaio", risponde il genetista Thijn Brummelkamp quando gli viene chiesto perché eccelle nel rintracciare proteine ​​e geni che altre persone non hanno trovato, nonostante il fatto che alcuni siano riusciti a rimanere elusivi per come fino a 40 anni.

Il suo gruppo di ricerca presso il Netherlands Cancer Institute è riuscito ancora una volta a rintracciare uno di questi "geni misteriosi", il gene che assicura la creazione della forma finale della proteina actina, un componente principale del nostro scheletro cellulare. Questi risultati sono stati pubblicati oggi su Scienza .

I biologi cellulari sono molto interessati all'actina, perché l'actina, una proteina di cui produciamo più di 100 chilogrammi nella nostra vita, è un componente principale dello scheletro cellulare e una delle molecole più abbondanti in una cellula. Grandi quantità si possono trovare in ogni tipo di cellula e ha molti scopi:dà forma alla cellula e la rende più soda, svolge un ruolo importante nella divisione cellulare, può spingere le cellule in avanti e fornisce forza ai nostri muscoli.

Le persone con proteine ​​di actina difettose spesso soffrono di malattie muscolari. Si sa molto sulla funzione dell'actina, ma come viene prodotta la forma finale di questa importante proteina e quale gene c'è dietro? "Non lo sapevamo", afferma Brummelkamp, ​​la cui missione è scoprire la funzione dei nostri geni.

Genetica nelle cellule umane aploidi

Brummelkamp ha sviluppato una serie di metodi unici per questo scopo nel corso della sua carriera, che gli hanno permesso di essere il primo a inattivare i geni su larga scala per la sua ricerca genetica sulle cellule umane vent'anni fa. "Non puoi incrociare le persone come i moscerini della frutta e vedere cosa succede".

Dal 2009, Brummelkamp e il suo team utilizzano cellule aploidi, cellule contenenti solo una copia di ciascun gene invece di due (una di tuo padre e una di tua madre). Mentre questa combinazione di due geni costituisce la base della nostra intera esistenza, crea anche rumori indesiderati quando si conduce un esperimento genetico perché le mutazioni di solito si verificano in una sola versione di un gene (quella di tuo padre, per esempio) e non nell'altra.

Insieme ad altri ricercatori, Brummelkamp utilizza questo metodo multiuso per trovare le cause genetiche di particolari condizioni. Ha già mostrato come il virus Ebola e una serie di altri virus, così come alcune forme di chemioterapia, riescano a entrare in una cellula. Ha anche studiato il motivo per cui le cellule tumorali sono resistenti a determinati tipi di terapia e ha scoperto una proteina presente nelle cellule tumorali che funge da freno al sistema immunitario. Questa volta è andato alla ricerca di un gene che fa maturare l'actina e, di conseguenza, lo scheletro della cellula.

Alla ricerca delle forbici

Prima che una proteina sia completamente "finita" o matura, come la descrivono i ricercatori in Scienza —e può svolgere pienamente la sua funzione nella cellula, di solito deve prima essere privato di un amminoacido specifico. Questo amminoacido viene quindi tagliato da una proteina da un paio di forbici molecolari. Questo è anche ciò che accade con l'actina. Era noto da quale parte dell'actina viene tagliato l'amminoacido pertinente. Tuttavia, nessuno è riuscito a trovare l'enzima che funge da forbici in questo processo.

Peter Haahr, post-dottorato nel gruppo di Brummelkamp, ​​ha lavorato al seguente esperimento:prima ha causato mutazioni casuali (errori) in cellule aploidi casuali. Quindi ha selezionato le cellule contenenti l'actina immatura aggiungendo un anticorpo marcato in modo fluorescente alle sue cellule che si adattano al punto esatto in cui l'amminoacido viene tagliato. Come terzo e ultimo passaggio, ha studiato quale gene è mutato dopo questo processo.

Lo chiamavano "ACTMAP"

Poi venne il momento "eureka":Haahr aveva rintracciato le forbici molecolari che tagliavano l'aminoacido essenziale dall'actina. Quelle forbici si sono rivelate controllate da un gene con una funzione precedentemente sconosciuta; uno con cui nessun ricercatore aveva mai lavorato. Ciò significa che i ricercatori sono stati in grado di nominare il gene da soli e hanno optato per ACTMAP (ACTin MAturation Protease).

Per verificare se la mancanza di ACTMAP porta a problemi negli esseri viventi, hanno disattivato il gene nei topi. Hanno osservato che l'actina nello scheletro cellulare di questi topi è rimasta incompiuta, come previsto. Furono sorpresi di scoprire che i topi erano rimasti in vita, ma soffrivano di debolezza muscolare. I ricercatori hanno condotto questa ricerca insieme agli scienziati della VU Amsterdam.

ACTMAP non è il primo gene misterioso scoperto da Brummelkamp che svolge un ruolo nella nostra funzione scheletrica cellulare. Usando lo stesso metodo, il suo gruppo è stato in grado di rilevare tre forbici molecolari sconosciute negli ultimi anni che tagliano un aminoacido dalla tubulina, l'altro componente principale dello scheletro cellulare. Queste forbici consentono alla tubulina di svolgere correttamente le sue funzioni dinamiche all'interno della cellula. Le ultime forbici (MATCAP) sono state scoperte e descritte in Scienza quest'anno. Attraverso questo precedente lavoro sullo scheletro cellulare, Brummelkamp è riuscito ad arrivare all'actina.

Missione:mappare tutti i 23.000 geni

"Purtroppo, la nostra nuova scoperta sull'actina non ci dice come curare determinate condizioni muscolari", afferma Thijn Brummelkamp. "Ma abbiamo fornito nuove conoscenze fondamentali sullo scheletro cellulare che potrebbero essere utili ad altri in seguito".

Inoltre, Brummelkamp, ​​la cui missione è quella di essere in grado di mappare la funzione di tutti i nostri 23.000 geni un giorno, può spuntare un altro nuovo gene dalla sua gigantesca lista. Dopotutto, non sappiamo cosa faccia la metà dei nostri geni, il che significa che non possiamo intervenire quando qualcosa va storto. + Esplora ulteriormente

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