L'editor PPR56, che agisce solo nei mitocondri nel muschio, modifica più di 900 diverse posizioni nelle trascrizioni nucleari nelle cellule umane. La dimensione del rispettivo nucleotide (A, U, C, G) mostra quanto spesso si verifica in questa posizione dei target ulteriormente modificati da PPR56 nelle trascrizioni umane. Credito:Elena Lesch/Università di Bonn
Affinché tutto funzioni senza intoppi nelle cellule viventi, le informazioni genetiche devono essere corrette. Ma sfortunatamente, gli errori nel DNA si accumulano nel tempo a causa delle mutazioni. Le piante terrestri hanno sviluppato una modalità di correzione peculiare:non migliorano direttamente gli errori nel genoma, ma piuttosto in modo elaborato in ogni singola trascrizione. I ricercatori dell'Università di Bonn hanno trapiantato questo macchinario di correzione dal muschio Physcomitrium patens in cellule umane. Sorprendentemente, anche il correttore ha iniziato a lavorare lì, ma secondo le sue regole. I risultati sono stati ora pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research .
Nelle cellule viventi c'è molto traffico, simile a un grande cantiere. Nelle piante terrestri, i progetti sotto forma di DNA sono immagazzinati non solo nel nucleo cellulare, ma anche nelle centrali elettriche della cellula (mitocondri) e nelle unità di fotosintesi (cloroplasti). Questi progetti contengono istruzioni per la costruzione di proteine che consentono i processi metabolici. Ma come vengono trasmesse le informazioni del progetto nei mitocondri e nei cloroplasti? Questo viene fatto creando trascrizioni (RNA) delle parti desiderate del progetto. Queste informazioni vengono quindi utilizzate per produrre le proteine richieste.
Gli errori si accumulano nel tempo
Tuttavia, questo processo non viene eseguito completamente senza intoppi. Nel tempo, le mutazioni provocano all'interno del DNA un accumulo di errori che devono essere corretti per ottenere proteine perfettamente funzionanti. In caso contrario, la fornitura di energia negli impianti crollerebbe. A prima vista, la strategia di correzione sembra piuttosto burocratica:invece di migliorare gli errori direttamente nel progetto, il DNA, vengono ripuliti in ciascuna delle numerose trascrizioni dai cosiddetti processi di editing dell'RNA.
Rispetto alla stampa tipografica, sarebbe come correggere a mano ogni singolo libro, piuttosto che migliorare le lastre di stampa. "Perché le cellule viventi fanno questo sforzo, non lo sappiamo", afferma la dott.ssa Mareike Schallenberg-Rüdinger dell'Istituto di botanica cellulare e molecolare (IZMB) dell'Università di Bonn. "Presumibilmente, queste mutazioni sono aumentate quando le piante si sono diffuse dall'acqua alla terra durante l'evoluzione".
Nel 2019, il team dell'IZMB guidato dal Prof. Dr. Volker Knoop è riuscito a trapiantare i processi di editing dell'RNA dal muschio Physcomitrium patens nel batterio Escherichia coli. È stato dimostrato che le proteine di riparazione del muschio possono anche modificare l'RNA di questi batteri.
Ora, i ricercatori dell'Institute of Cellular and Molecular Botany, insieme al team guidato dal Prof. Dr. Oliver J. Gruss dell'Institute of Genetics dell'Università di Bonn, hanno fatto un ulteriore passo avanti:hanno trasferito il macchinario di editing dell'RNA da il muschio in linee cellulari umane standard, comprese le cellule renali e tumorali. "I nostri risultati hanno mostrato che il meccanismo di correzione delle piante terrestri funziona anche nelle cellule umane", riferisce la prima autrice Elena Lesch. "In precedenza era sconosciuto."
Ma non è tutto:le macchine per l'editing di RNA PPR56 e PPR65, che agiscono solo nei mitocondri nel muschio, introducono cambiamenti nucleotidici anche nei trascritti di RNA del nucleo cellulare nelle cellule umane.
Più di 900 target
Sorprendentemente per il team di ricerca, PPR56 apporta modifiche a più di 900 punti di attacco in bersagli di cellule umane. Nel muschio, invece, questo correttore di RNA è responsabile solo di due siti di correzione.
"Ci sono molte più trascrizioni di RNA nucleare nelle cellule umane che trascrizioni mitocondriali nel muschio", spiega la dott.ssa Mareike Schallenberg-Rüdinger. "Di conseguenza, ci sono anche molti più obiettivi che gli editori devono attaccare". Sebbene gli editor seguano un codice particolare, in questa fase non è ancora possibile prevedere con precisione dove le macchine di editing apporteranno modifiche nelle cellule umane.
Tuttavia, l'abbondanza di bersagli di modifica dell'RNA nelle cellule umane offre anche l'opportunità di saperne di più sui meccanismi di base dei correttori in ulteriori studi. Questa potrebbe essere la base per metodi per indurre un cambiamento molto specifico nell'RNA nelle cellule umane per mezzo di un correttore.
"Se potessimo correggere i siti difettosi nel codice genetico con metodi di modifica dell'RNA, ciò offrirebbe potenzialmente anche punti di partenza per il trattamento delle malattie ereditarie", afferma Schallenberg-Rüdinger, guardando al futuro. "Se funzionerà resta da vedere". + Esplora ulteriormente
