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Un campo emergente esplora come gruppi di molecole si condensano insieme all'interno delle cellule, il modo in cui le goccioline di olio si assemblano e si separano dall'acqua in una vinaigrette.
Nelle cellule umane, la "separazione di fase liquido-liquido" si verifica perché molecole simili e grandi si aggregano in goccioline dense separate dalle parti più diluite dell'interno della cellula fluida. Il lavoro passato aveva suggerito che l'evoluzione sfruttasse la formazione naturale di questi "condensati" per organizzare le cellule, fornendo, ad esempio, spazi isolati per la costruzione di macchine cellulari.
Inoltre, nelle cellule dei pazienti con malattie neurodegenerative, compreso il morbo di Alzheimer, sono quasi sempre presenti gruppi anormali, condensati, chiamati anche "aggrovigliati", di molecole in goccioline. Sebbene nessuno sappia perché si formino tali condensati, una nuova teoria sostiene che le proprietà biofisiche degli interni delle cellule cambiano con l'invecchiamento, guidate in parte dall'"affollamento molecolare" che impacchetta più molecole negli stessi spazi per influenzare la separazione di fase.
I ricercatori confrontano i condensati con i microprocessori, i computer integrati nei circuiti, perché entrambi riconoscono e calcolano le risposte in base alle informazioni in arrivo. Nonostante il sospetto impatto dei cambiamenti fisici sui processori di liquidi, il campo ha lottato per chiarire i meccanismi che collegano la separazione di fase, la formazione di condensa e il calcolo basato su segnali chimici, che si verificano su scala molto più piccola, affermano i ricercatori. Questo perché i condensati naturali hanno così tante funzioni che gli esperimenti faticano a delinearle.
Per affrontare questa sfida, i ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative hanno costruito un sistema artificiale che ha rivelato come la formazione di condensati modifichi l'azione a livello molecolare di enzimi chiamati chinasi, un esempio di calcolo chimico. Le chinasi sono interruttori proteici che influenzano i processi cellulari fosforilando, attaccando una molecola chiamata gruppo fosfato, alle molecole bersaglio.
La nuova analisi, pubblicata online il 14 settembre su Molecular Cell, scoperto che la formazione di condensati ingegnerizzati durante la separazione di fase offriva regioni più "appiccicose" in cui le chinasi importanti dal punto di vista medico e i loro bersagli potevano interagire e innescare segnali di fosforilazione.
"I risultati del nostro studio mostrano che i cambiamenti fisici come l'affollamento possono guidare la formazione di condensa che viene convertita in segnali biochimici, come se i condensati fossero computer morbidi", afferma l'autore principale dello studio Liam Holt, Ph.D., professore associato presso l'Institute for Systems Genetics presso NYU Langone Health.
Tra le chinasi dello studio considerate più attive in un ambiente affollato e condensato c'era la chinasi 2 dipendente dalla ciclina, nota per fosforilare la proteina Tau che lega i microtubuli. Condensati aggrovigliati di Tau si trovano frequentemente nelle cellule cerebrali dei pazienti con malattia di Alzheimer.
"I nostri esperimenti suggeriscono che la formazione di più condensati di Tau guida una maggiore fosforilazione di Tau", aggiunge Holt, anche docente del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare. "Se questi meccanismi portano a una maggiore morte delle cellule cerebrali e se invertirli potrebbe essere un nuovo approccio terapeutico, saranno questioni importanti nel nostro prossimo lavoro".
Nello specifico, lo studio ha rilevato che quando la Tau e la chinasi Cyclin Dependent si sono condensate insieme in dense goccioline, si è verificata un'accelerazione tripla di una fosforilazione in un gruppo di siti sulla Tau (l'epitopo AT8) collegati al morbo di Alzheimer.
Progettazione di un biosensore
Nel tentativo di progettare versioni utili di questi computer, il team di ricerca ha testato diversi condensati artificiali, sintetizzando diverse molecole di scaffold per vedere quali chinasi campione tirate meglio - MAPK3, Fus3 e chinasi 1 ciclina-dipendente (Cdk1) - insieme ai loro obiettivi per aumentare segnalazione. I condensati si formano quando le molecole dell'impalcatura si uniscono all'interno delle goccioline. Il team ha scoperto che, nel loro modello, la raccolta di grandi biomolecole in goccioline all'interno di organismi viventi unicellulari chiamati lievito ha reso le reazioni di fosforilazione centinaia di volte più veloci.
Lo studio ha anche scoperto che la formazione di condensa consente alle chinasi incluse di fosforilare più tipi di molecole e senza la presenza delle forme molecolari solitamente richieste. Ciò suggerisce che i condensati nelle cellule affollate creano tipi di calcolo alterati, alcuni potenzialmente correlati a malattie.
Andando avanti, il team di ricerca cerca di basarsi su uno studio passato nel laboratorio di Holt, che ha scoperto che un complesso proteico chiamato mTORC1 controlla l'affollamento molecolare determinando il numero di ribosomi, "macchine" che costruiscono altre grandi proteine nelle cellule. Il team prevede di studiare se i composti noti per inibire mTORC1 possono ridurre l'affollamento e la fosforilazione della Tau.
Infine, i ricercatori sperano anche che le loro scoperte facciano avanzare la progettazione di altri computer cellulari che reagiscono alle forze fisiche. Ciò potrebbe includere l'introduzione di processori ingegnerizzati nelle cellule immunitarie che, per attaccare le cellule tumorali, sarebbero attivate mentre cercavano di spremere nei tessuti resi densi dalla crescita dei tumori. + Esplora ulteriormente
