Il punto di partenza della ricerca è stata la ricerca dei fattori dell'ospite, necessari per la replicazione di virus a RNA come SARS-CoV-2. A tale scopo, sono stati utilizzati schermi knock-out CRISPR/Cas dell'intero genoma in colture cellulari umane per studiare quali cellule sopravvivono dopo l'infezione con determinati virus.

"In altre parole, nella coltura cellulare, abbiamo spento praticamente ogni gene nel genoma almeno una volta e poi abbiamo analizzato quale gene knock-out fa sì che le cellule sopravvivano nonostante l'infezione virale, perché i virus non possono replicarsi", spiega la professoressa Sabrina Jabs dall'Institute of Clinical Molecular Biology (IKMB) dell'Università di Kiel (CAU) e dall'University Medical Center Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

In questo modo, Jabs, insieme ai gruppi di lavoro della Stanford University School of Medicine, negli Stati Uniti, e dell'University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), non solo hanno trovato importanti fattori ospite per le infezioni virali, ma hanno anche scoperto una proteina:chiamato LYSET, la cui funzione era precedentemente sconosciuta. È fondamentale per il corretto funzionamento dei lisosomi e consente di approfondire lo sviluppo di un raro disturbo da accumulo lisosomiale. Lo studio è stato ora pubblicato sulla rivista Scienza , insieme a un altro studio che ha trovato lo stesso gene sulla base di un diverso approccio di ricerca.

"Circa un anno fa, abbiamo appreso dell'altro studio condotto dal Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) di Heidelberg, ci siamo scambiati dati e abbiamo deciso di sottoporre il lavoro a Science insieme, piuttosto che correre per essere i primi a pubblicare la scoperta in concorso l'uno con l'altro. Le pubblicazioni si completano a vicenda, quindi una pubblicazione coordinata aveva senso", ha affermato Jabs, che è anche coautore della seconda pubblicazione.

LYSET è essenziale per il trasporto di enzimi solubili ai lisosomi

I lisosomi sono importanti posizioni di degradazione all'interno delle cellule. Contengono una moltitudine di enzimi per "digerire" materiale non cellulare così come il proprio materiale cellulare. Un malfunzionamento provoca l'accumulo di materiali (di stoccaggio) all'interno della cella. Questa è la causa di gravi danni clinici nei pazienti con disturbi da accumulo lisosomiale, un gruppo di malattie metaboliche ereditarie. "Il nostro lavoro ha identificato LYSET come un regolatore essenziale per un meccanismo di trasporto di fondamentale importanza all'interno della cellula. Le mutazioni nel gene LYSET sono associate a un raro disturbo da accumulo lisosomiale", ha affermato Jabs.

Nelle cellule prive di LYSET, il trasporto degli enzimi ai lisosomi è gravemente interrotto. Oltre alla perdita di funzione dei lisosomi, il knock-out di LYSET impedisce anche ad alcuni virus di causare danni all'interno della cellula. La scoperta di questo nuovo componente di un meccanismo di trasporto importante per la biologia cellulare fornisce approfondimenti fondamentali sulla fisiologia cellulare, che sono rilevanti per le malattie ereditarie umane e allo stesso tempo anche per le infezioni virali. Nella seconda Scienza pubblicazione da parte di gruppi di lavoro di Heidelberg e Vienna, è stata anche dimostrata l'importanza di LYSET per la crescita delle cellule tumorali.

Punto di partenza per ulteriori ricerche

Poiché la proteina LYSET non era stata caratterizzata in precedenza, in futuro verranno condotti una serie di studi per indagarne ulteriormente le funzioni. Ad esempio, una domanda è se una mutazione nel gene LYSET sia effettivamente la causa della mucolipidosi (ML), una grave malattia metabolica ereditaria. Il gene della malattia è sconosciuto in circa il 10% dei bambini a cui viene diagnosticata clinicamente la mucolipidosi.

Secondo Jabs, "Potremmo ora analizzare i biocampioni di questi pazienti per determinare se c'è una mutazione nel gene LYSET. Siamo anche interessati alle caratteristiche strutturali di LYSET che potrebbero aiutarci a capire meglio come funziona. Il temporaneo l'inibizione di LYSET e il meccanismo di trasporto dell'enzima lisosomiale potrebbero essere utilizzati come approccio terapeutico per sopprimere la crescita di alcuni tumori e prevenire le infezioni virali". + Esplora ulteriormente

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