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Negli ultimi decenni sono stati sviluppati pochissimi nuovi antibiotici, soprattutto perché i metodi attuali per lo screening di potenziali farmaci sono proibitivi e richiedono tempo. Una nuova strategia promettente consiste nell'utilizzare modelli computazionali, che offrono un modo potenzialmente più rapido ed economico per identificare nuovi farmaci.
Un nuovo studio del MIT rivela il potenziale e i limiti di un tale approccio computazionale. Utilizzando le strutture proteiche generate da un programma di intelligenza artificiale chiamato AlphaFold, i ricercatori hanno esplorato se i modelli esistenti potessero prevedere con precisione le interazioni tra proteine batteriche e composti antibatterici. In tal caso, i ricercatori potrebbero iniziare a utilizzare questo tipo di modellazione per eseguire schermate su larga scala per nuovi composti che prendono di mira proteine precedentemente non mirate. Ciò consentirebbe lo sviluppo di antibiotici con meccanismi d'azione senza precedenti, un compito essenziale per affrontare la crisi di resistenza agli antibiotici.
Tuttavia, i ricercatori, guidati da James Collins, Professore di ingegneria medica e scienze presso l'Istituto per l'ingegneria e la scienza medica (IMES) e il Dipartimento di ingegneria biologica del MIT, hanno scoperto che questi modelli esistenti non funzionavano bene per questo scopo. In effetti, le loro previsioni hanno funzionato poco meglio del caso.
"Le innovazioni come AlphaFold stanno ampliando le possibilità per gli sforzi di scoperta di farmaci in silico, ma questi sviluppi devono essere accompagnati da ulteriori progressi in altri aspetti della modellazione che fanno parte degli sforzi di scoperta di farmaci", afferma Collins. "Il nostro studio parla sia delle capacità attuali che degli attuali limiti delle piattaforme computazionali per la scoperta di farmaci."
Nel loro nuovo studio, i ricercatori sono stati in grado di migliorare le prestazioni di questi tipi di modelli, noti come simulazioni di docking molecolare, applicando tecniche di apprendimento automatico per perfezionare i risultati. Tuttavia, i ricercatori affermano che saranno necessari ulteriori miglioramenti per sfruttare appieno le strutture proteiche fornite da AlphaFold.
Collins è l'autore senior dello studio, che appare oggi sulla rivista Biologia dei sistemi molecolari . I postdoc del MIT Felix Wong e Aarti Krishnan sono gli autori principali del documento.
Interazioni molecolari
Il nuovo studio fa parte di uno sforzo lanciato di recente dal laboratorio di Collins chiamato Antibiotics-AI Project, che ha l'obiettivo di utilizzare l'intelligenza artificiale per scoprire e progettare nuovi antibiotici.
AlphaFold, un software di intelligenza artificiale sviluppato da DeepMind e Google, ha previsto accuratamente le strutture proteiche dalle loro sequenze di amminoacidi. Questa tecnologia ha suscitato entusiasmo tra i ricercatori alla ricerca di nuovi antibiotici, che sperano di poter utilizzare le strutture AlphaFold per trovare farmaci che si legano a specifiche proteine batteriche.
Per testare la fattibilità di questa strategia, Collins ei suoi studenti hanno deciso di studiare le interazioni di 296 proteine essenziali di E. coli con 218 composti antibatterici, inclusi antibiotici come le tetracicline.
I ricercatori hanno analizzato il modo in cui questi composti interagiscono con le proteine di E. coli utilizzando simulazioni di docking molecolare, che prevedono la forza con cui due molecole si legheranno insieme in base alle loro forme e proprietà fisiche.
Questo tipo di simulazione è stato utilizzato con successo in studi che schermano un gran numero di composti rispetto a un singolo bersaglio proteico, per identificare i composti che si legano meglio. Ma in questo caso, in cui i ricercatori stavano cercando di schermare molti composti rispetto a molti potenziali bersagli, le previsioni si sono rivelate molto meno accurate.
Confrontando le previsioni prodotte dal modello con le interazioni effettive per 12 proteine essenziali, ottenute da esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che il modello aveva tassi di falsi positivi simili ai tassi di veri positivi. Ciò suggerisce che il modello non è stato in grado di identificare in modo coerente le vere interazioni tra i farmaci esistenti e i loro bersagli.
Utilizzando una misurazione spesso utilizzata per valutare i modelli computazionali, nota come auROC, i ricercatori hanno riscontrato anche scarse prestazioni. "Utilizzando queste simulazioni di docking molecolare standard, abbiamo ottenuto un valore di auROC di circa 0,5, che in pratica dice che non stai facendo meglio che se stessi indovinando casualmente", afferma Collins.
I ricercatori hanno trovato risultati simili quando hanno utilizzato questo approccio di modellizzazione con strutture proteiche che sono state determinate sperimentalmente, invece delle strutture previste da AlphaFold.
"AlphaFold sembra funzionare più o meno come le strutture determinate sperimentalmente, ma dobbiamo fare un lavoro migliore con i modelli di docking molecolare se intendiamo utilizzare AlphaFold in modo efficace ed estensivo nella scoperta di farmaci", afferma Collins.
Previsioni migliori
Una possibile ragione delle scarse prestazioni del modello è che le strutture proteiche inserite nel modello sono statiche, mentre nei sistemi biologici le proteine sono flessibili e spesso cambiano la loro configurazione.
Per cercare di migliorare il tasso di successo del loro approccio di modellazione, i ricercatori hanno eseguito le previsioni attraverso quattro modelli di apprendimento automatico aggiuntivi. Questi modelli sono addestrati su dati che descrivono come le proteine e altre molecole interagiscono tra loro, consentendo loro di incorporare più informazioni nelle previsioni.
"I modelli di apprendimento automatico apprendono non solo le forme, ma anche le proprietà chimiche e fisiche delle interazioni conosciute, quindi utilizzano tali informazioni per rivalutare le previsioni di aggancio", afferma Wong. "Abbiamo scoperto che se dovessi filtrare le interazioni utilizzando quei modelli aggiuntivi, puoi ottenere un rapporto più alto tra veri positivi e falsi positivi".
Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori miglioramenti prima che questo tipo di modellazione possa essere utilizzata per identificare con successo nuovi farmaci, affermano i ricercatori. Un modo per farlo sarebbe addestrare i modelli su più dati, comprese le proprietà biofisiche e biochimiche delle proteine e le loro diverse conformazioni, e come queste caratteristiche influenzano il loro legame con potenziali composti farmacologici.
Con ulteriori progressi, gli scienziati potrebbero essere in grado di sfruttare il potere delle strutture proteiche generate dall'intelligenza artificiale per scoprire non solo nuovi antibiotici ma anche farmaci per curare una varietà di malattie, incluso il cancro, afferma Collins. "Siamo ottimisti sul fatto che con i miglioramenti agli approcci di modellazione e l'espansione della potenza di calcolo, queste tecniche diventeranno sempre più importanti nella scoperta di farmaci", afferma. "Tuttavia, abbiamo ancora molta strada da fare per raggiungere il pieno potenziale della scoperta di farmaci in silico". + Esplora ulteriormente
