Gli scienziati del Janelia Research Campus dell'HHMI hanno scoperto un nuovo tipo di sinapsi nei minuscoli peli sulla superficie dei neuroni.

Le sporgenze comunemente trascurate chiamate ciglia primarie contengono giunzioni speciali che fungono da scorciatoia per inviare segnali rapidamente e direttamente al nucleo cellulare, inducendo cambiamenti nella cromatina cellulare che forma i cromosomi.

"Questa speciale sinapsi rappresenta un modo per cambiare ciò che viene trascritto o prodotto nel nucleo, e questo cambia interi programmi", afferma David Clapham, Senior Group Leader di Janelia, il cui team ha guidato la nuova ricerca pubblicata su Cell . Gli effetti nella cellula non sono solo a breve termine, aggiunge, alcuni possono essere a lungo termine. "È come un nuovo dock su una cellula che dà accesso rapido ai cambiamenti della cromatina, e questo è molto importante perché la cromatina cambia così tanti aspetti della cellula."

È noto che le sinapsi si verificano tra l'assone di un neurone e i dendriti di altri neuroni, ma non erano mai state osservate tra l'assone del neurone e il ciglio primario. I microscopi ad alta risoluzione e gli strumenti innovativi di Janelia hanno consentito ai ricercatori di scrutare in profondità nella cellula e nelle ciglia per osservare la sinapsi, la cascata di segnali all'interno della cellula e i cambiamenti nel nucleo.

La scoperta della sinapsi ciliare potrebbe aiutare gli scienziati a capire meglio come vengono comunicati i cambiamenti a lungo termine nelle cellule. Le ciglia, che si estendono dall'interno della cellula, vicino al nucleo, all'esterno, potrebbero fornire alle cellule un modo più rapido e selettivo per effettuare questi cambiamenti a lungo termine, afferma Clapham.

"Si trattava solo di vedere, e Janelia ci permette di vedere come non potevamo vedere prima", dice Clapham. "Apre molte possibilità a cui non avevamo pensato."

Imaging delle ciglia

Quasi ogni cellula del nostro corpo ha un singolo cilio primario, che è probabilmente una vestigia dei nostri antenati unicellulari. Dotate di recettori per il rilevamento del segnale, le ciglia svolgono un ruolo importante nella divisione cellulare durante lo sviluppo. Alcune ciglia, come quelle dei nostri polmoni o della coda di uno spermatozoo, svolgono anche importanti funzioni più avanti nella vita.

Tuttavia, non era chiaro il motivo per cui altre cellule del nostro corpo, inclusi i neuroni, mantenessero questa protuberanza simile a un capello e delle dimensioni di un batterio fino alla maturità. Gli scienziati avevano in gran parte ignorato queste ciglia perché erano difficili da vedere con le tecniche di imaging tradizionali. Ma recentemente, strumenti di imaging migliori hanno suscitato interesse per queste minuscole appendici.

Shu-Hsien Sheu, uno scienziato senior di Janelia e primo autore del nuovo studio, ammette che, anche se addestrato come neuroscienziato e neuropatologo, ha imparato a conoscere le ciglia sui neuroni solo come post-dottorato al Clapham Lab. Incuriosito, Sheu decise di dare un'occhiata più da vicino all'organello nel tessuto cerebrale, per vedere cosa avrebbe potuto imparare.

Sheu ha usato la sua esperienza nella microscopia elettronica a scansione di fascio ionico focalizzata, o FIB-SEM, per dare una buona occhiata alle ciglia. Il microscopio ad alta potenza ha permesso al team di vedere che c'era una connessione, o sinapsi, tra l'assone del neurone e il ciglio che sporge all'esterno del corpo cellulare. Le caratteristiche strutturali di queste connessioni assomigliano a quelle che si trovano nelle sinapsi conosciute, portandole a chiamare queste connessioni sinapsi "assone-cilio" o sinapsi "asso-ciliare".

Successivamente, il team ha sviluppato nuovi biosensori e strumenti chimici per studiare la funzione di questa struttura appena scoperta. I ricercatori hanno anche utilizzato una modalità di imaging emergente, l'imaging a fluorescenza a vita (FLIM), per effettuare misurazioni migliori degli eventi biochimici all'interno delle ciglia. "Ho imparato FLIM durante la pandemia per affrontare alcune delle sfide tecniche. Si è rivelato essere un punto di svolta", afferma Sheu.

Con questi strumenti, il team è stato in grado di mostrare passo dopo passo come il neurotrasmettitore serotonina viene rilasciato dall'assone ai recettori sulle ciglia. Ciò innesca una cascata di segnalazione che apre la struttura della cromatina e consente modifiche al materiale genomico nel nucleo della cellula. "La funzione è ciò che rende vive le strutture statiche", afferma Sheu. "Una volta che eravamo sicuri della scoperta strutturale, abbiamo esaminato a fondo le sue proprietà funzionali."

Sheu afferma che la filosofia di ricerca guidata dalla curiosità di HHMI ha consentito la scoperta, cosa che potrebbe non essere stata possibile in un ambiente di ricerca tradizionale. "Questo è un buon esempio di come siamo in grado di trasformare le osservazioni in scoperte."

Cambiamenti a lungo termine

Poiché i segnali passati attraverso la sinapsi ciliare consentono modifiche al materiale genomico nel nucleo, sono probabilmente responsabili di cambiamenti a lungo termine nei neuroni rispetto ai segnali passati dagli assoni ai dendriti, affermano i ricercatori. Questi cambiamenti possono durare da ore a giorni o anni, a seconda delle proteine ​​codificate dalla cromatina.

La nuova ricerca ha esaminato specificamente i recettori per la serotonina, un neurotrasmettitore diffuso nel cervello che svolge un ruolo importante nella vigilanza, nella memoria e nella paura. Ci sono almeno da sette a 10 altri recettori sulle ciglia per diversi neurotrasmettitori che ora dovranno essere esaminati. Anche le ciglia su altre cellule oltre il cervello, come il fegato e i reni, meritano uno sguardo più da vicino.

In futuro, una migliore comprensione del ruolo di queste sinapsi e recettori ciliari potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare farmaci più selettivi. I farmaci che prendono di mira i trasportatori della serotonina sono usati per curare la depressione, mentre la serotonina è anche collegata al nostro ciclo sonno-veglia.

"Tutto ciò che impariamo sulla biologia può essere utile alle persone per condurre una vita migliore", afferma Clapham. "Se riesci a capire come funziona la biologia, puoi aggiustare le cose". + Esplora ulteriormente

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