Quando gli animali subiscono una grave lesione, come la perdita di un arto, il corpo inizia immediatamente una risposta di guarigione della ferita che include la sigillatura del sito della ferita e la riparazione del danno locale. In molti animali, compreso l'uomo, quando si prende cura del sito della ferita locale, questa risposta termina. Tuttavia, in alcuni animali, la risposta iniziale alla ferita passa presto a un'altra fase di guarigione:rigenerazione, ricrescita delle parti perse.

Il membro del Whitehead Institute Peter Reddien, anche lui professore di biologia al MIT e Howard Hughes Medical Investigator (HHMI), ha studiato a lungo un verme piatto noto come planaria (Schmidtea mediterranea), in grado di ricrescere qualsiasi parte del suo corpo, per comprenderne i meccanismi rigenerazione sottostante. Una nuova ricerca della scienziata del personale M. Lucila Scimone, degli studenti laureati Jennifer Cloutier e Chloe Maybrun e Reddien identifica un gene precedentemente non descritto, l'equinozio, che svolge un ruolo chiave nell'avvio della transizione dalla fase iniziale di guarigione della ferita alla fase di rigenerazione nelle planarie. L'opera, pubblicata su Nature Communications il 18 maggio, rivela anche un ruolo importante per l'epidermide della ferita, la pelle che cresce fino a coprire un sito della ferita, nell'avvio della rigenerazione. Scoprire cosa consente ad animali come le planarie di far ricrescere parti del corpo perse può informare il campo della medicina rigenerativa, che cerca di comprendere i limiti della guarigione delle ferite negli esseri umani e di migliorare la nostra capacità di recupero e rigenerazione.

"Più comprendiamo i geni e i meccanismi che svolgono ruoli chiave nella rigenerazione negli animali che ne sono capaci, meglio possiamo capire perché gli esseri umani mancano di tale capacità e, forse, la fattibilità di approcci futuri per migliorare la guarigione delle ferite umane", dice il co-primo autore Scimone.

Il caso del gene misterioso

Quando i ricercatori hanno iniziato questo progetto, non avevano idea che li avrebbe portati a identificare un nuovo gene cruciale per la rigenerazione. Inizialmente avevano deciso di saperne di più su bmp4, un gene che avevano precedentemente studiato. La segnalazione BMP, che include bmp4, è coinvolta nella configurazione dorso-ventrale o nella formazione del corpo attorno a un asse tra i suoi lati superiore (dorsale) e inferiore (ventrale). In precedenza, Reddien aveva scoperto che bmp4 era necessario per la rigenerazione dopo le lesioni al fianco di un animale. Utilizzando nuove tecnologie che non esistevano quando hanno studiato il gene per la prima volta, i ricercatori hanno ora scoperto che le planarie senza bmp4 non sono riuscite a rigenerarsi dopo grandi ferite in qualsiasi parte del corpo. Ciò ha suggerito un ruolo molto più fondamentale per bmp4 nella rigenerazione di quanto i ricercatori si aspettassero, dato che la sua funzione principale riguarda un solo asse corporeo. I ricercatori hanno ipotizzato che, insieme al suo ruolo nel pattern dorsale-ventrale, bmp4 potrebbe aiutare ad attivare un gene sconosciuto che ha svolto un ruolo importante, non ancora identificato, nella rigenerazione. Bmp4 sarebbe quindi necessario per la rigenerazione a causa della sua connessione a questo gene misterioso.

I ricercatori hanno iniziato a esaminare i geni regolati da bmp4 e hanno trovato un candidato promettente. Hanno appreso che bmp4 era necessario per attivare il loro gene misterioso durante la risposta iniziale alla guarigione delle ferite e che il gene misterioso era cruciale per far progredire la guarigione delle ferite nella rigenerazione dopo grandi lesioni. Quando il gene non veniva attivato, i passaggi che di solito seguono la risposta iniziale di guarigione della ferita per preparare il corpo alla rigenerazione non si verificavano. La ferita si sarebbe rimarginata ma le parti mancanti non sarebbero mai ricresciute, proprio come accade in un essere umano. I ricercatori hanno chiamato il gene misterioso equinozio in onore della sua apparizione durante un periodo di transizione chiave per muovere il corpo verso il rinnovamento.

"Sappiamo di alcuni geni che, quando sono inattivati, i segni distintivi della rigenerazione non si verificano", afferma il co-primo autore Cloutier. "Quando l'equinozio non viene attivato, vediamo un'inibizione della rigenerazione ancora più potente in una fase iniziale. Sembra essere necessaria all'inizio per consentire il proseguimento degli altri passaggi".

La pelle ha un ruolo da protagonista

I ricercatori hanno scoperto che l'equinozio è espresso, o attivo nell'epidermide della ferita, un tessuto cutaneo che è parte integrante della rigenerazione dopo grandi ferite in un certo numero di animali e che tuttavia non era noto per svolgere un ruolo nella segnalazione che avvia la rigenerazione nelle planarie. Dopo una lesione, l'epidermide della ferita copre e protegge il sito della ferita. Quando gli animali iniziano la rigenerazione, l'epidermide della ferita facilita la formazione di una crescita di cellule chiamata blastema, in cui il corpo produce i tipi cellulari di cui ha bisogno per sostituire le parti perse nella lesione. Di conseguenza, i ricercatori hanno scoperto che l'equinozio è necessario per la rigenerazione in qualsiasi lesione che richieda un blastema, essenzialmente qualsiasi grande lesione esterna in cui i tessuti sostitutivi crescono dal corpo.

In precedenza, il laboratorio Reddien aveva trovato i geni chiave necessari per la rigenerazione espressi in gran parte nei muscoli. Il muscolo nelle planarie mantiene un progetto attivo del corpo, una rete di geni posizionali che consente alle cellule e ai tessuti di sapere dove dovrebbero essere. Dopo una lesione che richiede rigenerazione, questi geni posizionali ridimensionano la loro mappa corporea vicino al sito della ferita e guidano nuove cellule nella costruzione di tessuti sostitutivi nei punti corretti. Tuttavia, se l'equinozio non viene espresso, il tessuto muscolare non ridimensiona la sua mappa. Il corpo inoltre non riesce ad aumentare la produzione di cellule staminali planarie o a iniziare a differenziare le cellule staminali nei tipi cellulari che sono stati persi. Insieme, questi risultati arricchiscono la comprensione da parte dei ricercatori dei passaggi completi necessari affinché avvenga la rigenerazione, rivelando un ruolo chiave iniziale per l'epidermide della ferita, attraverso la sua espressione di equinozio, nella sequenza di segnalazione che consente la ricrescita dopo una lesione.

"C'è una cascata di eventi in cui la segnalazione della ferita attiva, tra gli altri geni, l'equinozio; l'equinozio promuove l'espressione genica indotta dalla ferita nel muscolo; e ciò promuove il ripristino delle informazioni posizionali che può quindi portare alla rigenerazione", afferma Reddien. "La cosa eccitante nel riempire questo quadro è che stiamo identificando la logica normativa chiave che può portare alla rigenerazione".