L'espressione delle midchine è sovraregolata nel cancro. una valutazione del cancro del pancreas dell'espressione e dell'impatto prognostico dei fattori di crescita. Il colore di ciascun rettangolo rappresenta la variazione di piega trasformata log2 (Log2FC) dell'espressione dell'mRNA per il corrispondente fattore di crescita tra tumore e tessuti normali, e i rettangoli bianchi indicano un valore Log2FC uguale a 0 o differenze tra tumore e tessuti normali che non lo sono significativo (approccio del modello lineare della limma, P > 0,01). I cerchi viola e verde rappresentano un'elevata espressione genica correlata rispettivamente con una prognosi buona e sfavorevole (test log rank, P < 0,01). Le barre di sinistra rappresentano il numero di tipi di cancro in cui un fattore di crescita è sovraregolato nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali (P < 0,01, log2FC > 1). I fattori di crescita sono classificati in base ai numeri e vengono mostrati solo i primi 25 fattori. b Diagrammi a scatola delle differenze nell'espressione di MDK nei tessuti normali e tumorali accoppiati di otto tipi di cancro. I centri delle caselle rappresentano i valori mediani. I limiti inferiore e superiore delle caselle rappresentano rispettivamente il 25° e il 75° percentile. I baffi indicano 1,5 volte l'intervallo interquartile. I punti rappresentano i punti che non rientrano in questo intervallo. I valori P accoppiati sono stati calcolati sulla base dei test Wilcox. c–d L'espressione di MDK in 36 coppie di tessuti adiacenti non tumorali (NT) e cancerosi (Ca) come rilevati dal Western blotting (c) e la distribuzione dell'espressione di MDK nei campioni NT e Ca come rappresentato da boxplot con il valore dell'espressione normalizzato dal software ImageJ (d). e–f Colorazione immunoistochimica di MDK in campioni adiacenti rappresentativi non tumorali e HCC (e) e boxplot delle distribuzioni dello stato di espressione di MDK in 75 tessuti inclusi in paraffina accoppiati (f). Barra della scala, 200 μm. g–h Curve di sopravvivenza di Kaplan–Meier di pazienti LIHC (g) e KIRC (h) con dati stratificati in base ai livelli di espressione ottenuti dal database TCGA. Credito:Morte e malattie cellulari (2022). DOI:10.1038/s41419-022-04801-0
Un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Piao Hailong del Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) dell'Accademia cinese delle scienze (CAS) ha scoperto una nuova funzione del fattore di crescita Midkine per sopprimere la Liver Kinase B1 / AMP-Activated Protein Kinase (LKB1) -AMPK) in modo intracellulare non canonico.
Hanno scoperto che interrompendo il complesso LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD:STE20-Related Kinase Adaptor), Midkine diminuiva l'attività di LKB1 e attenuava la fosforilazione dell'AMPK per promuovere la proliferazione delle cellule tumorali e la progressione del tumore.
Questo studio è stato pubblicato in Cell Death and Disease il 29 aprile.
Midkine appartiene al fattore di crescita della famiglia delle pleiotropine e partecipa a diversi processi fisiologici. L'espressione di Midkine è sovraregolata in diversi tipi di malignità umana.
Come altri fattori di crescita, la midkine viene secreta nello spazio extracellulare dopo la scissione del peptide segnale. Di solito, la Midkine secreta è considerata un ligando, che si lega a diversi recettori transmembrana per indurre la segnalazione intracellulare.
Sebbene alcuni studi abbiano riportato che le Midkine secrete possono essere ritrasportate nelle cellule attraverso l'endocitosi, non è ancora chiaro se le Midkine intracellulari svolgano funzioni biologiche.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che la rilocalizzazione della Midkine era altamente efficiente e la Midkine interiorizzata è stata rilevata principalmente nel citoplasma, indicando una funzione intracellulare non segnalata della Midkine.
I ricercatori si sono concentrati sulla segnalazione di AMPK e hanno scoperto che Midkine sopprimeva la fosforilazione di AMPK nel sito Thr172 della subunità α. Ciò ha comportato l'inattivazione di AMPK in modo intracellulare dipendente e quando Midkine è stato trattenuto nello spazio extracellulare dall'eparina, la repressione di Midkine ad AMPK è stata alleviata.
Inoltre, hanno scoperto che Midkine sopprimeva l'attivazione di AMPK attraverso la chinasi a monte LKB1. L'analisi della spettrometria di massa (MS) combinata con il test di immunoprecipitazione ha dimostrato che Midkine era associato a LKB1 e STRAD per interrompere il complesso LKB1-STRAD-Mo25, indispensabile per l'attivazione di LKB1.
Progettando l'espressione di Midkine e LKB1, i ricercatori hanno verificato che Midkine promuoveva la proliferazione delle cellule tumorali attraverso l'asse LKB1-AMPK. L'analisi dei dati clinici ha anche confermato che l'espressione di Midkine era negativamente correlata all'attività dell'AMPK e alla prognosi del paziente.
