Secondo uno studio della Northwestern Medicine pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, un complesso multiproteico è essenziale per regolare le risposte cellulari alla privazione di ossigeno, una caratteristica fondamentale del cancro. .
L’ipossia, quando le cellule sono private dell’ossigeno, è una caratteristica fondamentale del cancro e di altre malattie, inclusa l’artrite. Sebbene sia noto che la privazione di ossigeno modifica il modo in cui le cellule esprimono il DNA, i meccanismi molecolari coinvolti non sono stati ben compresi, ha affermato Ali Shilatifard, Ph.D., presidente e Robert Francis Furchgott Professore di Biochimica e Genetica Molecolare, autore senior dello studio.
"Il nostro precedente lavoro innovativo ha dimostrato che le traslocazioni associate alla leucemia umana sono associate a un gene che regola il tasso di allungamento della trascrizione nelle cellule di mammifero", ha affermato Shilatifard, che è anche direttore del Simpson Querrey Institute for Epigenetics. "Ulteriori studi hanno consolidato il fatto che il controllo dell'allungamento della trascrizione è un passo normativo chiave e che questa perturbazione provoca il cancro e altre malattie, compreso l'invecchiamento."
Nello studio, Shilatifard, anche leader del Cancer Epigenetics and Nuclear Dynamics Program presso il Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University, e gli altri ricercatori hanno cercato di capire come le cellule rispondono trascrizionalmente alla privazione di ossigeno.
Innanzitutto, gli scienziati hanno purificato l'RNAPII, un complesso multiproteico che svolge un ruolo nella trascrizione del DNA, da cellule tumorali del colon-retto coltivate in ipossia. Hanno quindi eseguito un'analisi proteomica basata sulla spettrometria di massa e hanno scoperto una maggiore espressione del complesso CDK9 contenente BRD4, un complesso multiproteico noto per regolare l'allungamento della trascrizione.
Prendendo di mira il complesso CDK9 contenente BRD4 nelle cellule in coltura, gli scienziati hanno scoperto che anche le risposte cellulari alla privazione di ossigeno erano ridotte.
I risultati identificano il complesso CDK9 contenente BRD4 come un attore chiave nel modo in cui le cellule rispondono alla privazione di ossigeno e offrono potenziali bersagli terapeutici per il trattamento del cancro e di altre malattie come l'artrite.
"Con questo studio, abbiamo trovato un nuovo potenziale bersaglio terapeutico che può essere utilizzato per attivare o disattivare l'ipossia attraverso BRD4", ha affermato Marta Iwanaszko, Ph.D., professoressa assistente ricercatrice di Biochimica e Genetica Molecolare e coautrice dello studio. studiare.
"Questo è molto importante poiché il targeting dell'ipossia finora non ha avuto molto successo. Questo ci offre un altro modo per colpire questo importantissimo programma trascrizionale che si trova in molte malattie ed è molto diffuso soprattutto nei tumori solidi."
Basandosi su questa scoperta, i membri del laboratorio Shilatifard lavoreranno per identificare altri fattori che regolano alcuni percorsi che promuovono la sopravvivenza e come tali percorsi funzionano sotto fattori di stress legati al cancro, ha affermato Shimaa Soliman, Ph.D., studioso post-dottorato e primo autore. dello studio nel laboratorio Shilatifard.
"Penso che siamo sulla buona strada per scoprire nuovi fattori epigenetici e coattivatori in grado di regolare un sottoinsieme specifico di geni di risposta all'ipossia", ha affermato Soliman.
"Siamo molto interessati a identificare percorsi che funzionano indipendentemente dal percorso di questa ricerca per comprendere ulteriormente come determinati geni possano essere attivati in caso di ipossia."
Ulteriori informazioni: Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Controllo dell'allungamento trascrizionale della risposta ipossica, Atti dell'Accademia nazionale delle scienze (2024). DOI:10.1073/pnas.2321502121
Informazioni sul giornale: Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze
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