Introduzione:
Il silenziamento epigenetico svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'espressione genica durante lo sviluppo, la differenziazione cellulare e gli stati patologici. Un meccanismo cruciale attraverso il quale si ottiene il silenziamento epigenetico è attraverso la trascrizione. La trascrizione, il processo di sintesi dell’RNA da uno stampo di DNA, può fornire modifiche epigenetiche che portano alla repressione dell’attività genetica. In questo articolo esploreremo i meccanismi molecolari attraverso i quali la trascrizione media il silenziamento epigenetico, concentrandoci sul coinvolgimento della RNA polimerasi, dei complessi di rimodellamento della cromatina e degli RNA non codificanti.
1. RNA polimerasi e allungamento della trascrizione:
Il primo passo nel silenziamento epigenetico mediato dalla trascrizione è il reclutamento della RNA polimerasi II (Pol II) nella regione promotrice di un gene bersaglio. Pol II è un enzima complesso che guida l'allungamento della trascrizione lungo lo stampo del DNA. Tuttavia, in alcuni casi, Pol II può fermarsi o bloccarsi in specifici loci genomici, portando alla formazione di complessi di allungamento della trascrizione (TEC). Queste TEC in pausa possono reclutare complessi di rimodellamento della cromatina e altri fattori di silenziamento, facilitando l'instaurazione di modificazioni epigenetiche.
2. Reclutamento di complessi di rimodellamento della cromatina:
I complessi Pol II in pausa possono reclutare vari complessi di rimodellamento della cromatina che alterano la struttura e l'accessibilità della cromatina. Questi complessi utilizzano l'idrolisi dell'ATP per rimodellare i nucleosomi, riposizionarli lungo il DNA o addirittura eliminarli completamente. Alterando l'organizzazione nucleosomiale, i complessi di rimodellamento della cromatina creano un ambiente cromatinico più condensato e repressivo, che inibisce la trascrizione dei geni sottostanti.
3. Modifiche degli istoni e metilazione del DNA:
La presenza di complessi Pol II in pausa e il reclutamento di complessi di rimodellamento della cromatina spesso determinano specifiche modificazioni istoniche associate al silenziamento genico. I segni di metilazione dell'istone, come H3K9me3 e H3K27me3, vengono depositati dalle istone metiltransferasi reclutate nelle TEC in pausa. Inoltre, la metilazione del DNA, un’altra modifica epigenetica chiave coinvolta nel silenziamento genico, può essere stabilita o rinforzata durante la trascrizione. Le DNA metiltransferasi possono essere reclutate nelle regioni trascritte e aggiungere gruppi metilici ai dinucleotidi CpG, consolidando ulteriormente lo stato repressivo della cromatina.
4. RNA non codificanti nel silenziamento trascrizionale:
La trascrizione può anche portare alla generazione di RNA non codificanti (ncRNA), come RNA lunghi non codificanti (lncRNA) e piccoli RNA interferenti (siRNA). Questi ncRNA possono svolgere un ruolo importante nel silenziamento trascrizionale. Ad esempio, gli lncRNA possono fungere da guide per i complessi di rimodellamento della cromatina e reclutarli in specifici loci genomici. I siRNA, d'altro canto, possono guidare le proteine Argonaute verso gli mRNA e indurne la degradazione o la repressione traslazionale, contribuendo così al silenziamento genico.
Conclusione:
In sintesi, la trascrizione gioca un ruolo cruciale nel fornire il silenziamento epigenetico. Il reclutamento della RNA polimerasi II, la formazione di complessi di allungamento della trascrizione in pausa e il successivo reclutamento di complessi di rimodellamento della cromatina e modificatori dell'istone stabiliscono ambienti cromatinici repressivi che impediscono l'espressione genica. Inoltre, la generazione di RNA non codificanti durante la trascrizione può ulteriormente contribuire al silenziamento trascrizionale. Comprendere i meccanismi molecolari attraverso i quali la trascrizione media il silenziamento epigenetico fornisce preziose informazioni sulla regolazione genetica e ha potenziali implicazioni per interventi terapeutici nelle malattie associate ad espressione genica aberrante.
