1. Microambiente di nicchia:
Le HSC risiedono all'interno di microambienti specializzati chiamati nicchie, localizzati principalmente nel midollo osseo. La nicchia fornisce segnali essenziali che regolano l’autorinnovamento, la sopravvivenza e la differenziazione dell’HSC. I componenti chiave della nicchia includono osteoblasti, cellule endoteliali, cellule reticolari che esprimono CXCL12 e vari fattori di crescita. Le interazioni tra le HSC e la loro nicchia regolano l'espressione dei geni associati alle cellule staminali e sopprimono i segnali di differenziazione.
2. Quiescenza:
Le HSC esistono principalmente in uno stato quiescente, caratterizzato da una bassa attività metabolica e da un ciclo cellulare lento. La quiescenza protegge le HSC dallo stress replicativo che deriva dalle frequenti divisioni cellulari e aiuta a preservare il loro potenziale di autorinnovamento a lungo termine. I regolatori del ciclo cellulare e le vie di risposta al danno del DNA svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento della quiescenza dell'HSC.
3. Regolazione epigenetica:
Le modifiche epigenetiche, come la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni e gli RNA non codificanti, contribuiscono alla regolazione dell'autorinnovamento delle HSC. Segni epigenetici specifici sono associati all'espressione di geni coinvolti nel mantenimento e nella differenziazione delle cellule staminali. La disregolazione delle modifiche epigenetiche è stata implicata nello sviluppo di malattie legate al sangue.
4. Mantenimento dei telomeri:
I telomeri sono cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi che si accorciano ad ogni divisione cellulare. Un eccessivo accorciamento dei telomeri porta alla senescenza cellulare o all’apoptosi. Nelle HSC, il mantenimento dei telomeri è fondamentale per preservare la capacità di autorinnovamento. La telomerasi, un enzima che aggiunge sequenze di DNA ai telomeri, è espresso nelle HSC e aiuta a contrastare l'accorciamento dei telomeri.
5. Divisione cellulare asimmetrica:
Le HSC subiscono divisioni cellulari asimmetriche, producendo una cellula figlia che mantiene la staminalità (auto-rinnovamento) e un'altra che si impegna alla differenziazione. Questa modalità di divisione garantisce che il pool di cellule staminali venga mantenuto mentre si generano cellule progenitrici che possono differenziarsi in vari lignaggi sanguigni.
6. Fattori di trascrizione intrinseci:
Le HSC esprimono un insieme unico di fattori di trascrizione che regolano l'autorinnovamento e la specificazione del lignaggio. Questi fattori includono HOXB4, OCT4, NANOG, SOX2 e GATA2, tra gli altri. Le reti di fattori di trascrizione controllano strettamente l'equilibrio tra autorinnovamento e differenziazione.
7. Regolamento sulle specie reattive dell'ossigeno (ROS):
I ROS sono prodotti come sottoprodotto del metabolismo cellulare e possono essere dannosi per il DNA e le proteine. Tuttavia, è stato scoperto che bassi livelli di ROS svolgono un ruolo nell'autorinnovamento dell'HSC. Uno stress ossidativo moderato può attivare vie di segnalazione che migliorano la capacità di autorinnovamento delle HSC.
Perturbazioni in uno qualsiasi di questi meccanismi possono portare alla perdita dell’autorinnovamento delle HSC e contribuire a disturbi del sangue o al declino correlato all’invecchiamento della funzione ematopoietica. Comprendere le complessità dell’autorinnovamento delle HSC è fondamentale per sviluppare strategie volte a migliorare il trapianto di cellule staminali, trattare le malattie del sangue e potenzialmente ritardare i disturbi del sangue associati all’invecchiamento.
