I risultati, pubblicati sulla rivista Nature il 19 gennaio 2022, forniscono approfondimenti su come l’NPC aiuta a controllare l’espressione genica, la replicazione del DNA e altri processi cellulari essenziali. Potrebbero anche portare a nuovi trattamenti per le malattie causate da difetti nel trasporto nucleare, come alcuni tipi di cancro e disturbi neurodegenerativi.
"L'NPC è come una città vivace con un traffico molecolare costante", ha affermato Michael Rout, professore di biologia molecolare alla UC Berkeley e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute che ha guidato il gruppo di ricerca. "Abbiamo scoperto come viene controllato uno dei meccanismi regolatori chiave dell'NPC."
L'NPC è un complesso proteico che si estende sull'involucro nucleare, la doppia membrana che circonda il nucleo cellulare. È composto da circa 30 proteine diverse, chiamate nucleoporine, che si uniscono per formare una struttura di forma approssimativamente cilindrica e di circa 100 nanometri di diametro.
L'NPC ha due funzioni principali:consentire ad alcune molecole di passare attraverso l'involucro nucleare e bloccarne altre. Le molecole che possono passare attraverso l'NPC includono proteine, acidi nucleici e piccole molecole come gli ioni. Le molecole bloccate includono molecole di grandi dimensioni come virus e aggregati proteici.
I ricercatori hanno utilizzato una varietà di tecniche per studiare l’NPC, inclusa la microscopia crioelettronica (crio-EM), che ha permesso loro di visualizzare l’NPC con dettagli senza precedenti. Hanno scoperto che l’NPC è regolato da uno specifico complesso proteico chiamato ciclo RanGTPasi. Il ciclo RanGTPasi è una serie di eventi molecolari che comportano la conversione di una piccola proteina chiamata Ran da una forma legata alla guanina trifosfato (GTP) a una forma legata alla guanina difosfato (GDP).
I ricercatori hanno scoperto che il ciclo RanGTPasi controlla l'apertura e la chiusura dell'NPC regolando l'attività di una proteina chiamata Nup153. Nup153 è una nucleoporina che si trova sul lato citoplasmatico dell'NPC. Agisce come un gatekeeper che blocca il movimento delle molecole attraverso l'NPC quando è legato a RanGDP. Quando RanGTP è presente, Nup153 viene rilasciato dall'NPC, consentendo il passaggio delle molecole.
"Il ciclo RanGTPasi è un regolatore principale del trasporto nucleare", ha affermato Rout. "I nostri risultati forniscono nuove informazioni su come questo ciclo controlla l'NPC e su come i difetti nel ciclo possono portare alla malattia."
