Il gruppo di ricerca, guidato da Andrei Chavan, PhD, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Shelley L. Berger, PhD, illustre professore presso il Dipartimento di Chimica e Biochimica dell'UC San Diego, ha combinato esperimenti su singole molecole e simulazioni computazionali per indagare come il rimodellatore della cromatina dipendente dall'ATP ACF (fattore di assemblaggio e rimodellamento della cromatina che utilizza l'ATP) svolge il DNA.
Il DNA è la molecola che trasporta le istruzioni per lo sviluppo e le caratteristiche di un organismo, ma la sua lunga struttura a forma di filo deve essere organizzata e confezionata all’interno delle cellule per adattarsi al nucleo. Per fare ciò, il DNA si avvolge attorno agli istoni per formare i “nucleosomi”, che sono le unità fondamentali della cromatina.
Quando un gene deve essere trascritto (il primo passo dell'espressione genica), il DNA deve essere sfilato dagli istoni in modo che il meccanismo di trascrizione possa accedervi. In precedenza, i ricercatori pensavano che lo srotolamento del DNA avvenisse attraverso l’espulsione forzata degli istoni, un processo noto come disassemblaggio dei nucleosomi.
Tuttavia, il nuovo studio rivela un meccanismo alternativo, lo srotolamento indotto, che comporta il progressivo srotolamento del DNA dagli istoni senza il completo disassemblaggio del nucleosoma.
"Abbiamo scoperto che il solo legame ACF può far sì che il DNA inizi a svolgersi, e questa apertura del DNA facilita l'inizio della trascrizione", ha detto Chavan, ora ricercatore post-dottorato presso lo Stowers Institute for Medical Research di Kansas City, Missouri.
I ricercatori hanno utilizzato esperimenti su singole molecole per misurare con precisione il modo in cui il DNA si srotola dal nucleosoma prima e dopo il legame dell’ACF, e i loro risultati hanno mostrato che l’ACF potrebbe far sì che il DNA si srotoli di circa 1,75 giri attorno all’ottamero dell’istone.
"Le nostre simulazioni hanno supportato e ampliato i risultati sperimentali, permettendoci di visualizzare come l'ACF inizialmente riconosce e si lega al nucleosoma e come inizia il processo di svolgimento del DNA", ha affermato la coautrice Olga Popa, PhD, ex ricercatrice post-dottorato in il laboratorio Berger e ora assistente professore di fisica e educazione integrativa STEM al MiraCosta College di Oceanside, California.
Il lavoro non solo identifica lo svolgimento indotto come un meccanismo distinto di svolgimento del DNA, ma fa anche luce su come altri enzimi potrebbero svolgere il DNA per regolare l'espressione genetica. La disregolazione genetica è associata a numerose malattie, compreso il cancro, e comprendere i meccanismi attraverso i quali il DNA è organizzato e vi si accede è un passo fondamentale verso lo sviluppo di terapie per ripristinare i normali modelli di espressione genetica.
"L'unwrapping del DNA indotto da ACF è un nuovo concetto importante nella biologia della cromatina, poiché fornisce una visione rivista di come i complessi di rimodellamento accedono al DNA per la regolazione genetica", ha affermato Berger. “La ricerca non solo arricchisce la nostra comprensione fondamentale dell’espressione genetica, ma identifica anche potenziali nuovi bersagli per l’intervento terapeutico nelle malattie derivanti da una regolazione genetica aberrante”.
