I ricercatori hanno sviluppato un sistema che identifica rapidamente le regioni all’interno delle proteine virali dell’influenza che subiscono mutazioni genetiche e successivamente infettano l’ospite, contribuendo potenzialmente al successo dell’influenza. I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista _Cell Host &Microbe_.
"Il virus dell'influenza si evolve e cambia molto rapidamente", ha affermato l'autrice senior Sarah Fortune, PhD, professoressa di microbiologia alla Penn e ricercatrice dell'Howard Hughes Medical Institute. "Sapevamo che la sequenza del genoma virale cambia, ma non conoscevamo molto bene la relazione tra i cambiamenti della sequenza e la capacità del virus di crescere e trasmettersi nell'uomo.
"In questo studio, siamo stati in grado di identificare e mappare rapidamente quali parti del genoma virale stavano cambiando e associare tali cambiamenti alla capacità di replicarsi e crescere nei tessuti nasali. Ciò ci ha permesso di identificare le aree del virus che dovremmo monitorare per monitorare come cambia e si evolve nel tempo e capire meglio come alcuni ceppi possano avere più o meno successo nel diventare ceppi stagionali o virus pandemici”.
L’influenza rimane una delle malattie infettive più urgenti a livello mondiale, causando epidemie stagionali che portano a morbilità e mortalità significative a livello globale. I soli virus dell’influenza stagionale sono responsabili di circa 290.000-650.000 decessi ogni anno, mentre i virus dell’influenza pandemica hanno causato alcune delle pandemie più mortali della storia moderna.
La capacità del virus dell’influenza di causare malattie nell’uomo dipende in gran parte dalle proteine virali che interagiscono direttamente con le proteine dell’ospite umano. In particolare, il successo e la trasmissione di specifici ceppi o varianti dell'influenza dipendono dalla loro capacità di legarsi ai recettori cellulari sulla superficie delle cellule respiratorie e quindi di replicarsi all'interno di tali cellule. Sebbene sia noto che i virus influenzali sono in costante evoluzione genetica, i ricercatori hanno ancora una comprensione limitata dei meccanismi molecolari specifici attraverso i quali le varianti influenzali sfruttano la gamma dell’ospite umano e il sistema immunitario.
Per colmare questa lacuna di conoscenza, il team di Fortune ha sviluppato un sistema molecolare versatile per creare rapidamente migliaia di varianti del virus dell’influenza geneticamente diverse e quindi quantificare quanto bene ciascuna variante può replicarsi nelle cellule respiratorie umane. Hanno introdotto sistematicamente mutazioni genetiche in due proteine virali chiave:l’emoagglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA) che aiutano il virus a entrare e uscire dalle cellule. Successivamente, hanno esaminato queste grandi librerie di mutanti virali alla ricerca di varianti che utilizzassero meglio le mutazioni nelle proteine ospiti.
"Poiché il virus dell'influenza si replica molto velocemente e cresce fino a titoli elevati, possiamo fare esperimenti per comprendere le conseguenze evolutive e funzionali delle singole mutazioni molto rapidamente, rispetto ad altri virus che possono avere tempi di generazione lunghi o requisiti di crescita complessi", ha affermato il co-senior autore Christopher Lazear, PhD, professore presso il Dipartimento di Bioinformatica e Biostatistica al CHOP. "Utilizziamo questo come un vantaggio nei nostri studi, permettendoci di eseguire studi approfonditi e sistematici per comprendere l'evoluzione del virus."
Lo studio ha rivelato che i virus dell’influenza possono sfruttare efficacemente le variazioni naturali delle proteine umane per acquisire nuove funzioni che migliorano la loro capacità di infettare le cellule nasali. Le mutazioni all’interno delle proteine HA e NA sulla superficie del virus erano specificamente collegate all’efficienza con cui il virus riusciva a entrare nelle cellule nasali umane e a replicarsi al loro interno, entrambi passaggi necessari nella capacità dell’influenza di diffondersi e causare malattie.
"Questi risultati forniscono un quadro per analizzare rapidamente i meccanismi molecolari che sono alla base del successo e della trasmissione dell'influenza e, più in generale, di qualsiasi agente patogeno respiratorio", ha affermato Fortune. “Inoltre, il nostro sistema può scoprire i determinanti dell’ospite della suscettibilità all’influenza, che potrebbero fornire nuove vie terapeutiche per prevenire ampiamente l’infezione da virus dell’influenza”.
Altri coautori dello studio includono:Katherine Brown della Penn, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch e Scott Hensley; e James V. Seeley, Andrew L. Vaughan ed Emily S. Crawford del CHOP.
La ricerca è stata supportata dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (concessioni NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), dal Pew Charitable Trusts e dal Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists.
