Tipo di danno al DNA: Diversi tipi di danno al DNA richiedono percorsi di riparazione specifici. Ad esempio, le rotture del doppio filamento (DSB) possono essere riparate mediante ricombinazione omologa (HR) o unione delle estremità non omologhe (NHEJ). HR richiede un modello omologo, come il cromatide fratello, per riparare accuratamente il DSB, mentre NHEJ lega direttamente le estremità rotte del DNA senza un modello.
Contesto cellulare: La scelta del percorso di riparazione del DNA può anche essere influenzata dal contesto cellulare. Ad esempio, nelle cellule che si dividono attivamente, l'HR è la via predominante per la riparazione del DSB, poiché garantisce una riparazione accurata utilizzando il cromatide fratello come modello. Al contrario, le cellule quiescenti o differenziate terminalmente si affidano principalmente a NHEJ per la riparazione del DSB, poiché l'HR richiede la replicazione del DNA per generare un modello di cromatide fratello.
Disponibilità dei componenti di riparazione: La disponibilità e l'attività delle proteine e dei cofattori di riparazione del DNA svolgono un ruolo cruciale nel determinare la scelta del percorso di riparazione. Ad esempio, se le proteine HR come BRCA1, BRCA2 o Rad51 sono mutate o compromesse, l'HR è compromessa e le cellule possono utilizzare prevalentemente NHEJ per la riparazione del DSB.
Vie di segnalazione cellulare: Il danno al DNA innesca varie vie di segnalazione cellulare che possono influenzare la selezione della via di riparazione del DNA. Ad esempio, l'attivazione delle proteine chinasi ATM (atassia-telangiectasia mutata) e ATR (atassia-telangiectasia e correlate a Rad3) in risposta al danno al DNA promuove l'HR stabilizzando le forche di replicazione e attivando i fattori HR.
Modifiche post-traduzionali: Le modifiche post-traduzionali delle proteine di riparazione del DNA possono modulare la loro attività e interazioni, influenzando così la scelta del percorso di riparazione del DNA. Ad esempio, la fosforilazione di residui specifici sulle proteine HR mediante ATM o ATR può migliorare il loro reclutamento nei siti di danno al DNA e stimolare l'attività HR.
Modifiche epigenetiche: Le modifiche epigenetiche, come la metilazione del DNA e le modifiche degli istoni, possono influenzare l'accessibilità e la riparazione del DNA danneggiato. Ad esempio, le regioni dell’eterocromatina, che sono densamente imballate e represse trascrizionalmente, sono più soggette a danni al DNA e possono essere riparate in modo meno efficiente rispetto alle regioni dell’eucromatina.
Nel complesso, le cellule integrano vari fattori, tra cui il tipo di danno al DNA, il contesto cellulare, la disponibilità di componenti di riparazione, percorsi di segnalazione cellulare, modifiche post-traduzionali e modifiche epigenetiche, per selezionare il percorso di riparazione del danno al DNA appropriato. Ciò garantisce una riparazione efficiente e accurata dei danni al DNA, preservando l’integrità del genoma e prevenendo l’accumulo di mutazioni che possono portare a malattie come il cancro.
