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Nel genoma, i quattro nucleotidi – adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T) nel DNA – fungono da alfabeto che codifica ogni proteina. Una mutazione puntiforme scambia una di queste lettere con un'altra, un'alterazione apparentemente minore che può avere conseguenze profonde.
Quando una modifica a base singola introduce un codone di stop (UAA, UAG o UGA) in una sequenza codificante, il ribosoma incontra un segnale che interrompe la traduzione. Il polipeptide risultante è troncato e mancano i domini funzionali critici. Poiché il ribosoma non può leggere oltre l'arresto prematuro, l'mRNA a valle non viene mai tradotto.
Le cellule hanno un sistema di controllo della qualità chiamato decadimento mediato da sciocchezze . Se l'mRNA contiene un codone di stop precoce, il meccanismo NMD lo segnala per una rapida degradazione. Eliminando le trascrizioni difettose, la cellula impedisce la produzione di proteine troncate e potenzialmente dannose. Tuttavia, ciò significa anche che la proteina semplicemente non viene prodotta affatto.
Le mutazioni puntiformi possono anche alterare elementi regolatori non codificanti:promotori, potenziatori o siti di legame dei fattori di trascrizione. Un singolo cambiamento nucleotidico può indebolire o abolire il legame dei fattori di trascrizione, disattivando di fatto un gene e arrestando completamente la sintesi proteica.
L'effetto di una mutazione senza senso dipende da dove si verifica e da quale proteina distrugge. Una mutazione vicino all’estremità 5′ di un gene può troncare la maggior parte della proteina, mentre una mutazione vicino all’estremità 3′ può rimuovere solo una piccola coda. Circa il 15-30% delle malattie umane ereditarie, dalla fibrosi cistica all'emofilia, sono attribuibili a mutazioni senza senso.
Comprendere questi meccanismi è essenziale per diagnosticare le malattie genetiche, progettare terapie di editing genetico e sviluppare farmaci mirati in grado di bypassare o correggere i codoni di stop prematuri.
