I modelli computazionali hanno fatto molta strada nella loro capacità di simulare i processi biologici più elementari, come il modo in cui le proteine ​​si ripiegano. Una nuova tecnica creata dai ricercatori della Rice University dovrebbe consentire agli scienziati di modellare molecole più grandi con una precisione mai vista prima.

Il laboratorio Rice della chimica computazionale Cecilia Clementi ha sviluppato un quadro di modellazione molecolare in grado di riprodurre in modo più accurato i risultati sperimentali con semplici modelli a grana grossa utilizzati per simulare la dinamica delle proteine.

Il quadro, Progettazione guidata dall'osservabile di modelli molecolari efficaci (ODEM), incorpora i dati sperimentali disponibili nella definizione di un modello di simulazione a grana grossa. Per un dato modello a grana grossa, ripetere la simulazione con modifiche incrementali nei parametri del modello migliora la capacità dell'algoritmo di prevedere, ad esempio, come una proteina troverà la sua forma funzionale.

Il lavoro condotto da Clementi e dallo studente laureato Rice e autore principale Justin Chen appare nell'American Chemical Society's Journal of Chemical Theory and Computation .

"Capire le proteine, soprattutto la loro dinamica, è essenziale per comprendere la vita, Clementi ha detto. “Ci sono due modi complementari per farlo:o attraverso la simulazione o la sperimentazione. In un esperimento, misuri qualcosa di reale, ma sei molto limitato nelle quantità che puoi misurare direttamente. È come mettere insieme un puzzle con pochissimi pezzi".

Ha detto che le simulazioni consentono ai ricercatori di esaminare ogni aspetto della dinamica delle proteine, ma i modelli che incorporano le proprietà di ogni atomo possono richiedere ai supercomputer mesi o anni per essere calcolati, anche se le proteine ​​stesse si ripiegano in pochi secondi in vivo. Per risultati più rapidi, gli scienziati usano spesso modelli a grana grossa, simulazioni semplificate in cui poche "perline" efficaci rappresentano gruppi di atomi in una proteina.

"Nei modelli molto semplici devi fare forti approssimazioni, e di conseguenza, i risultati possono differire dalla realtà, " ha detto Clementi. "Combiniamo questi due approcci e utilizziamo il potere della simulazione in un modo che riproduce gli esperimenti. Quel modo, otteniamo il meglio da entrambi i mondi."

L'acquisizione dei dati iniziali non è un problema, disse Chen. "C'è già una grande quantità di dati sperimentali sulle proteine, quindi non è difficile da trovare, " ha detto. "Si tratta solo di trovare un modo per modellare quei dati in una simulazione".

Clementi ha affermato che i dati possono provenire da una qualsiasi o da una combinazione di fonti come il trasferimento di energia per risonanza di Förster (FRET), mutagenesi o risonanza magnetica nucleare. Il framework computazionale sfrutta i modelli di Markov per combinare più simulazioni di proteine ​​corte per ottenere la distribuzione dell'equilibrio delle configurazioni proteiche utilizzate in ODEM. "I modelli di Markov ci permettono di combinare ed esplorare diverse parti dello spazio configurazionale di una proteina, " ha detto. "È un modo intelligente per dividere e conquistare".

Il tasto, secondo i ricercatori, consiste nell'includere solo i dettagli fisici necessari per modellare accuratamente il processo.

"Ci sono modelli molto precisi, ma sono computazionalmente troppo costosi, " disse Clementi. "Ci sono troppe informazioni in quei modelli, quindi non sai quali sono gli ingredienti fisici più importanti.

"Nei nostri modelli semplificati, includiamo solo i fattori fisici che riteniamo importanti, " ha detto. "Se utilizzando ODEM le simulazioni migliorano il loro accordo con gli esperimenti, significa che l'ipotesi era corretta. Se non lo fanno, poi sappiamo che mancano gli ingredienti".

I ricercatori hanno scoperto che la loro tecnica può rivelare proprietà molecolari impreviste. Nel processo di test del loro algoritmo, i ricercatori hanno scoperto un nuovo dettaglio sul meccanismo di piegatura di FiP35, una proteina di dominio WW comune che è un pezzo di segnalazione più grande e proteine ​​strutturali. FiP35, con soli 35 amminoacidi, è ben compreso e spesso utilizzato negli studi di piegatura.

Il modello ODEM di FiP35, sulla base di dati sperimentali da risultati FRET simulati, ha rivelato diverse regioni in cui la frustrazione localizzata ha forzato cambiamenti nel processo di piegatura. La loro analisi ha mostrato che le interazioni sono importanti per il processo e probabilmente conservate a livello evolutivo, ma hanno affermato che i dati che portano a tale conclusione non sarebbero mai apparsi se i dati FRET simulati non fossero stati utilizzati nel modello a grana grossa.

"Ora lo stiamo estendendo a sistemi più grandi, come 400 residui di proteine, circa 10 volte più grande della nostra proteina di prova, " Disse Chen. "Non puoi fare simulazioni di atomi interi di questi grandi movimenti e lunghe scale temporali, ma se esegui 10 o 11 iterazioni di un modello a grana grossa con ODEM, impiegano solo poche ore. Questa è un'enorme riduzione del tempo che impiegherebbe una persona per vedere risultati ragionevoli".