L'enzima diidroorotato deidrogenasi (DHODH), un componente essenziale per la biosintesi de novo del ribonucleotide pirimidinico, è riemersa negli ultimi anni come bersaglio per lo sviluppo di piccole molecole con attività antitumorale e antivirale.

Nel 2018, Il laboratorio di Sonia Laín ha pubblicato uno studio completo sulla scoperta di una nuova classe di inibitori di DHODH chiamati composti HZ (Ladds et al., 2018, Comunicazione Natura). In collaborazione con il Chemical Biology Consortium Sweden e la Drug Discovery and Development Platform presso SciLifeLab, il gruppo ha ora pubblicato un documento sull'ottimizzazione dei composti HZ nel Journal of Medicinal Chemistry .

I nuovi analoghi dell'HZ sono stati progettati e sintetizzati sulla base di uno studio sui punti deboli metabolici. Molti dei nuovi composti hanno mostrato una migliore attività nell'analisi enzimatica e sulla crescita/vitalità cellulare di una linea cellulare di melanoma ed erano efficaci a basse concentrazioni nanomolari. Per di più, i composti attivi sono stati in grado di attivare la funzione del fattore di trascrizione del soppressore del tumore p53 in una linea di cellule tumorali e hanno avuto effetti lievi sulle cellule normali di fibroblasti umani. La specificità dei composti verso la via di biosintesi de novo delle pirimidine nelle cellule è stata dimostrata da esperimenti di controllo standard per questo tipo di inibitori che consistono nell'integrare il terreno di coltura cellulare con un eccesso di uridina per potenziare la via di salvataggio del ribonucleotide pirimidinico. Sulla base di studi in vitro sulla stabilità metabolica e sulla solubilità, nonché su uno schermo di controllo della chinasi comprendente più di 400 chinasi, il gruppo ha identificato un composto di piombo per la serie HZ.

Anche, in una serie di esperimenti volti a valutare la sicurezza degli inibitori della DHODH, il documento presenta dati che indicano che l'inibizione farmacologica di DHODH non causa danni al DNA delle cellule nelle nostre condizioni sperimentali.

I nostri dati mostrano che il miglior composto di questo studio ha le proprietà di un composto principale da cui potrebbe essere sviluppato un candidato clinico dopo ulteriori studi di ottimizzazione.