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    Scoperta di farmaci:prima strategia razionale per trovare degradatori di colla molecolare

    Gli schermi di vitalità cellulare hanno nominato potenziali colle molecolari. L'indagine ortogonale delle molecole principali (dCeMM1/2/3/4) ha consentito la caratterizzazione di nuovi degradatori molecolari della colla che reclutano due diverse ligasi E3 per indurre la degradazione delle proteine ​​RBM39 e ciclina K. Credito:Cristina Mayor-Ruiz/CeMM

    Nonostante gli enormi sforzi per far progredire gli approcci farmacologici tradizionali, più di tre quarti di tutte le proteine ​​umane rimangono fuori dalla portata dello sviluppo terapeutico. La degradazione proteica mirata (TPD) è un nuovo approccio che potrebbe superare questa e altre limitazioni, e rappresenta quindi una promettente strategia terapeutica. TPD si basa su piccole molecole, generalmente chiamati "degradatori, ' che può eliminare le proteine ​​che causano malattie causandone la destabilizzazione. Meccanicamente, questi farmaci degradatori riutilizzano il sistema di controllo della qualità delle proteine ​​cellulari, modificandolo per riconoscere ed eliminare le proteine ​​dannose. In dettaglio, reindirizzano i membri della famiglia proteica delle E3 ubiquitin ligasi (E3s) verso la proteina bersaglio che causa la malattia. Ciò porta a una "marcatura molecolare" della proteina dannosa attraverso un processo chiamato "ubiquitinazione". Successivamente, la proteina ubiquitinata viene riconosciuta e degradata dalla macchina molecolare chiamata proteasoma, che funge da sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari.

    In questo studio, I ricercatori del CeMM si sono concentrati su un sottoinsieme di degradatori chiamati "degradatori molecolari della colla". Questa classe di piccole molecole apparentemente rare che ha dimostrato di indurre la degradazione delle proteine ​​bersaglio che non possono essere bloccate tramite i metodi della farmacologia tradizionale. Di conseguenza, queste proteine ​​erano state definite "non drogabili". Gli esempi meglio caratterizzati sono gli analoghi della talidomide clinicamente approvati, efficace per il trattamento di diversi tumori del sangue. Sfortunatamente, la scoperta dei pochi degradatori molecolari della colla descritti è stato storicamente un processo interamente guidato dalla serendipità, e non esistevano strategie di scoperta razionale.

    Per superare questo limite, Il gruppo di Georg Winter al CeMM ha deciso di innovare una strategia scalabile verso la scoperta di nuovi degradatori molecolari della colla tramite lo screening chimico fenotipico. A tal fine, la prima autrice e borsista post-dottorato CeMM Cristina Mayor-Ruiz e colleghi hanno progettato sistemi cellulari ampiamente compromessi nell'attività E3. La vitalità differenziale tra questi modelli e le cellule competenti in E3 è stata utilizzata per identificare i composti che dipendono dagli E3 attivi, e quindi, potenziali degradatori molecolari della colla. I ricercatori hanno integrato la genomica funzionale con la proteomica e le strategie di interazione farmacologica, caratterizzare i composti più promettenti. Hanno convalidato l'approccio scoprendo un nuovo degradatore molecolare della colla RBM39, strutturalmente simili ad altri descritti in precedenza. È importante sottolineare che hanno scoperto una serie di nuove colle molecolari che inducono la degradazione della proteina ciclina K, noto per essere essenziale in molti diversi tipi di cancro. interessante, questi nuovi degradatori della ciclina K funzionano tramite un meccanismo d'azione molecolare senza precedenti che coinvolge l'E3 CUL4B:DDB1 e che non è mai stato esplorato a livello terapeutico prima.

    Questo studio, eseguita in stretta collaborazione con CeMM PI Stefan Kubicek, fornisce così il primo quadro verso la scoperta di degradatori molecolari della colla che possono essere altamente scalati, ma anche fortemente diversificato. "Credo davvero che stiamo solo grattando la superficie delle possibilità. Questo studio è il capitolo uno dei tanti capitoli a seguire. Vedremo una rivoluzione nel modo in cui i ricercatori percepiscono ed eseguono strategie terapeutiche per malattie precedentemente incurabili, elaborando strategie di degradazione della colla che consentire loro di eliminare bersagli terapeutici che non potrebbero essere esplorati con i tradizionali approcci farmacologici", dice CeMM PI e ultimo autore dello studio Georg Winter.


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