La steatosi epatica metabolica (MAFLD), precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica (NAFLD), rappresenta un grave problema di salute in tutto il mondo con una terapia limitata. Gli autori di un articolo, recentemente pubblicato su Acta Pharmaceutica Sinica B , forniscono la prova che la ferroptosi, una nuova forma di morte cellulare regolata caratterizzata da perossidazione lipidica guidata dal ferro, è stata attivata in modo completo nei tessuti epatici di pazienti con MAFLD. Il canonico-GPX4 (cGPX4), che è il più importante controllore negativo della ferroptosi, è sottoregolato a livello di proteina ma non di mRNA.

È interessante notare che una variante di trascrizione GPX4 non canonica è indotta (inducibile-GPX4, iGPX4) nella condizione MAFLD. La dieta ricca di grassi-fruttosio/saccarosio (HFFD) e le patologie MAFLD indotte da dieta carente di metionina/colina (MCD), tra cui il ballooning epatocellulare, la steatoepatite e la fibrosi, sono state attenuate e aggravate, rispettivamente, nei topi cGPX4 e iGPX4-knockin.

Le isoforme cGPX4 e iGPX4 hanno anche mostrato effetti opposti sullo stress ossidativo e sulla ferroptosi negli epatociti. Atterramento di iGPX4 da parte di siRNA ha alleviato lo stress lipidico, la ferroptosi e il danno cellulare. Meccanicamente, l'iGPX4 attivato interagisce con cGPX4 per facilitare la trasformazione di cGPX4 da monomero enzimatico-attivo a oligomeri enzimatico-inattivi in ​​caso di stress lipidico e quindi promuove la ferroptosi. La co-immunoprecipitazione e le analisi nano LC–MS/MS hanno confermato l'interazione tra iGPX4 e cGPX4.

Questi risultati rivelano un ruolo dannoso dell'isoforma GPX4 non canonica nella ferroptosi e indicano che il targeting selettivo dell'iGPX4 potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per la MAFLD. + Esplora ulteriormente

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