Credito:Barth van Rossum
La lipido chinasi PI3KC2a è un potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento della trombosi e, possibilmente, del cancro. I ricercatori della Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) hanno ora identificato un potente inibitore della sua attività che funge da guida per l'ulteriore sviluppo di farmaci.
La trombosi, comprese la trombosi venosa e l'embolia polmonare, con un'incidenza annuale di circa 1 adulto su 1.000, è una grave minaccia per la salute umana, in particolare durante la vecchiaia. Per contrastare la coagulazione del sangue, i pazienti assumono farmaci per fluidificare il sangue, che, tuttavia, spesso mostrano gravi effetti collaterali come sanguinamento (emorragia).
È stato scoperto che la lipido chinasi PI3KC2a modula in modo potente la trombosi regolando la funzione delle piastrine del sangue che sono al centro dell'avvio del meccanismo di coagulazione del sangue, ad esempio in risposta alla pressione alta o all'aterosclerosi. PI3KC2a, quindi, è un potente bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci antitrombotici. Tuttavia, finora non è stato descritto alcun inibitore specifico di PI3KC2a.
Dr. Wen-Ting Lo del gruppo di ricerca del Prof. Volker Haucke in stretta collaborazione con il chimico medicinale Dr. Marc Nazaré e il suo team, i ricercatori di Tolosa e l'Unità di screening dell'FMP (guidata dal Dr. Jens Peter von Kries) ora ha sviluppato e caratterizzato i primi inibitori di PI3KC2a.
Come risultato di ampi studi di ottimizzazione chimica, i ricercatori sono riusciti a modificare la selettività degli inibitori sull'intero kinome, in particolare contro tutte le altre chinasi lipidiche. Uno di questi composti chiamato PITCOIN3 mostra una selettività particolarmente sorprendente per PI3KC2a ed è dimostrato che compromette notevolmente il rimodellamento della membrana piastrinica e la formazione di trombi.
"Questo sviluppo rivoluzionario è stato possibile solo grazie ai nostri precedenti studi strutturali su PI3KC2a", commenta il dottor Lo, il primo autore dello studio appena pubblicato su Nature Chemical Biology .
Il dottor Nazaré aggiunge che "l'inaspettata modalità di legame non classica degli inibitori PITCOIN rivela un nuovo progetto promettente per lo sviluppo di farmaci lead correlati. I PITCOIN possono anche essere strumenti importanti per aiutare altri ricercatori a sondare e scoprire funzioni sconosciute di PI3KC2a. "
"L'effetto antitrombotico degli inibitori PITCOIN contrasta la trombosi attraverso effetti sulla struttura della membrana interna delle piastrine, non bloccandone l'attivazione, aprendo così una finestra terapeutica migliorata", afferma Haucke.
I risultati riportati potrebbero aprire nuove possibilità per il trattamento della trombosi e del cancro, come dimostrato dalla capacità dei PITCOIN di interferire con la migrazione delle cellule del cancro al seno in vitro. + Esplora ulteriormente
