Le persone con dolore cronico dipendono spesso da farmaci della classe degli oppioidi con effetti collaterali talvolta notevoli. Di conseguenza, negli ultimi anni la ricerca di alternative più sicure è stata al centro della scoperta di nuovi farmaci.
Nell’ambito di uno studio internazionale condotto da MedUni Vienna è stata sviluppata una molecola simile agli oppioidi che, come dimostrato nei modelli animali, può alleviare efficacemente il dolore ma con meno effetti collaterali indesiderati. I ricercatori hanno sviluppato un flusso di lavoro assistito da computer che racchiude un enorme potenziale per migliorare la ricerca di sostanze simili ai farmaci e quindi delle terapie farmacologiche. Lo studio è stato recentemente pubblicato su Nature Communications .
I farmaci oppioidi da prescrizione utilizzati frequentemente nella terapia antidolorifica possono portare alla dipendenza da farmaci con gravi conseguenze, inclusa la depressione respiratoria, che è potenzialmente letale, in particolare quando l'oppioide viene assunto in overdose o utilizzato in combinazione con sedativi (come alcol o farmaci per il sonno). Il gruppo di ricerca internazionale guidato da Christian Gruber con il primo autore Edin Muratspahić dell'Istituto di farmacologia della MedUni Vienna si è concentrato sullo sviluppo di nuove possibilità per trovare rimedi alternativi al dolore.
Gli analgesici oppioidi come il fentanil o la morfina agiscono principalmente sul cosiddetto recettore µ degli oppioidi nel cervello, a cui sono associati gravi effetti collaterali. Pertanto, i ricercatori provenienti da Austria, Australia e Stati Uniti hanno cercato di trovare candidati farmaci che si legano a un recettore correlato, il cosiddetto recettore κ degli oppioidi, un altro importante recettore per la regolazione del dolore nel corpo umano.
Per progettare in modo specifico composti chimici che abbiano un'elevata affinità per il loro bersaglio farmacologico, i ricercatori hanno utilizzato un nuovo metodo di progettazione assistita da computer. L'approccio progettuale "de novo" è stato ora utilizzato per generare composti che prendono di mira la famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (abbreviazione GPCR), che costituisce uno dei più importanti bersagli farmacologici per le terapie approvate.
Utilizzando una combinazione di progettazione "de novo", analisi farmacologiche e strutturali, è stato necessario sintetizzare e validare sperimentalmente solo quattro composti per identificare finalmente una promettente molecola simile a un farmaco:DNCP-β-NalA(1) ("De novo circolare peptide-β-naloxammina").
Come esemplificato dallo studio, questo composto simile agli oppioidi di recente sviluppo ha avuto un forte effetto antidolorifico nei modelli animali senza innescare sintomi indesiderati associati come sedazione o disforia. Attraverso l'attivazione mirata delle singole vie di segnalazione cellulare del recettore κ degli oppioidi, questo farmaco candidato promette quindi una migliore tollerabilità con una simultanea riduzione degli effetti collaterali.
"Nel corso del nostro studio, abbiamo sviluppato un flusso di lavoro che facilita la scoperta e lo sviluppo di nuovi antidolorifici", afferma il leader dello studio Christian Gruber, evidenziando la portata del lavoro di ricerca.
Il processo di progettazione "de novo" offre un enorme miglioramento rispetto ai metodi esistenti di scoperta di farmaci comunemente utilizzati nella ricerca farmaceutica, come la libreria virtuale basata sulla struttura o gli screening ad alto rendimento basati sulle molecole. Poiché il recettore κ-oppioide è un GPCR prototipo, il metodo potrebbe essere applicato, in futuro, per lo sviluppo di farmaci migliori con effetti collaterali ridotti per altri GPCR che sono importanti nel trattamento, ad esempio, di disturbi cardiovascolari, metabolici o mentali. malattie.
Il potenziale delle molecole attualmente scoperte come terapeutici del dolore dovrà essere studiato e confermato in ulteriori studi. "Anche in caso di successo, potrebbero passare diversi anni prima che questi possano essere approvati per l'uso clinico. Tuttavia la nostra scoperta dovrebbe dare speranza a molti pazienti che soffrono di dolore cronico", afferma Gruber.
Ulteriori informazioni: Edin Muratspahić et al, Progettazione e convalida strutturale dei ligandi coniugati peptide-farmaco del recettore kappa-oppioide, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
Fornito dall'Università di Medicina di Vienna
