Non lasciarti ingannare dal loro aspetto:grandi come un ditale, screziato di colori allegri e soffici, le rane velenose infatti ospitano alcune delle neurotossine più potenti che conosciamo. Con un nuovo articolo pubblicato sulla rivista Scienza , gli scienziati sono un passo avanti verso la risoluzione di un grattacapo correlato:come fanno queste rane a evitare di avvelenarsi? E la risposta ha potenziali conseguenze per la lotta contro il dolore e la dipendenza.

La nuova ricerca, guidato da scienziati dell'Università del Texas ad Austin, risponde a questa domanda per un sottogruppo di rane velenose che utilizzano la tossina epibatidina. Per impedire ai predatori di mangiarli, le rane usano la tossina, che si lega ai recettori nel sistema nervoso di un animale e può causare ipertensione, convulsioni, e persino la morte. I ricercatori hanno scoperto che una piccola mutazione genetica nelle rane, un cambiamento solo in tre dei 2, 500 amminoacidi che compongono il recettore:impediscono alla tossina di agire sui recettori delle rane, rendendoli resistenti ai suoi effetti letali. Non solo quello, ma precisamente lo stesso cambiamento è apparso indipendentemente tre volte nell'evoluzione di queste rane.

"Essere tossici può essere positivo per la tua sopravvivenza:ti dà un vantaggio sui predatori, "ha detto Rebecca Tarvin, un ricercatore post-dottorato presso UT Austin e co-primo autore dell'articolo. "Allora perché non sono più tossici gli animali? Il nostro lavoro mostra che un grande vincolo è se gli organismi possono sviluppare resistenza alle proprie tossine. Abbiamo scoperto che l'evoluzione ha colpito lo stesso identico cambiamento in tre diversi gruppi di rane, e quello, per me, è molto bello."

Ci sono centinaia di specie di rane velenose, ognuno dei quali utilizza dozzine di neurotossine diverse. Tarvin fa parte di un team di ricercatori, tra cui i professori David Cannatella e Harold Zakon del Dipartimento di Biologia Integrativa, che hanno studiato come queste rane hanno sviluppato una resistenza tossica.

Per decenni, ricercatori medici hanno saputo che questa tossina, epibatidina, può anche agire come un potente antidolorifico che non crea dipendenza. Hanno sviluppato centinaia di composti dalla tossina delle rane, compreso uno che è avanzato nel processo di sviluppo del farmaco fino alla sperimentazione umana prima di essere escluso a causa di altri effetti collaterali.

La nuova ricerca, che mostra come alcune rane velenose si sono evolute per bloccare la tossina mantenendo l'uso dei recettori di cui il cervello ha bisogno, fornisce agli scienziati informazioni sull'epibatidina che potrebbero rivelarsi utili nella progettazione di farmaci come nuovi antidolorifici o farmaci per combattere la dipendenza da nicotina.

"Ogni piccola informazione che possiamo raccogliere su come questi recettori interagiscono con i farmaci ci avvicina alla progettazione di farmaci migliori, " disse Cecilia Borghese, un altro co-primo autore dell'articolo e un ricercatore associato presso il Wagoner Center for Alcohol and Addiction Research dell'università.

Modifica della serratura

Un recettore è un tipo di proteina all'esterno delle cellule che trasmette segnali tra l'esterno e l'interno. I recettori sono come serrature che rimangono chiuse finché non incontrano la chiave corretta. Quando arriva una molecola con la forma giusta, il recettore si attiva e invia un segnale.

Il recettore che Tarvin e i suoi colleghi hanno studiato invia segnali in processi come l'apprendimento e la memoria, ma di solito solo quando un composto che è la "chiave" sana entra in contatto con esso. Sfortunatamente per i predatori delle rane, funziona anche l'epibatidina tossica, come una potente chiave di scheletro, sul recettore, dirottamento di cellule e innescando una pericolosa esplosione di attività.

I ricercatori hanno scoperto che le rane velenose che usano l'epibatidina hanno sviluppato una piccola mutazione genetica che impedisce alla tossina di legarsi ai loro recettori. In un senso, hanno bloccato la chiave dello scheletro. Sono anche riusciti, attraverso l'evoluzione, per mantenere un modo per la vera chiave di continuare a lavorare, grazie ad una seconda mutazione genetica. Nelle rane, il blocco è diventato più selettivo.

Combattere le malattie

Il modo in cui il lucchetto è cambiato suggerisce possibili nuovi modi per sviluppare farmaci per combattere le malattie umane.

I ricercatori hanno scoperto che i cambiamenti che conferiscono alle rane resistenza alla tossina senza alterare il funzionamento sano si verificano in parti del recettore vicine a, ma non toccare nemmeno l'epibatidina. Borghese e Wiebke Sachs, uno studente in visita, ha studiato la funzione dei recettori umani e delle rane nel laboratorio di Adron Harris, un altro autore della carta e direttore associato del Wagoner Center.

"La cosa più eccitante è come questi aminoacidi che non sono nemmeno a diretto contatto con il farmaco possano modificare la funzione del recettore in modo così preciso, — disse Borghese. Il sano composto, lei continuò, "continua a funzionare come al solito, nessun problema, e ora il recettore è resistente all'epibatidina. Questo per me è stato affascinante".

Capire come quei piccolissimi cambiamenti influenzino il comportamento del recettore potrebbe essere sfruttato dagli scienziati che cercano di progettare farmaci che agiscano su di esso. Poiché lo stesso recettore nell'uomo è coinvolto anche nel dolore e nella dipendenza da nicotina, questo studio potrebbe suggerire modi per sviluppare nuovi farmaci per bloccare il dolore o aiutare i fumatori a rompere l'abitudine.

Ripercorrere l'evoluzione

Lavorando con partner in Ecuador, i ricercatori hanno raccolto campioni di tessuto da 28 specie di rane, comprese quelle che usano epibatidina, quelli che usano altre tossine e quelli che non sono tossici. Tarvin e i colleghi Juan C. Santos della St. John's University e Lauren O'Connell della Stanford University hanno sequenziato il gene che codifica per il particolare recettore in ciascuna specie. Ha quindi confrontato le sottili differenze per costruire un albero evolutivo che rappresentasse l'evoluzione del gene.

Questa rappresenta la seconda volta che Cannatella, Zakon, Tarvin e Santos hanno avuto un ruolo nella scoperta dei meccanismi che impediscono alle rane di avvelenarsi. A gennaio 2016, il team ha identificato una serie di mutazioni genetiche che hanno suggerito potrebbero proteggere un altro sottogruppo di rane velenose da una diversa neurotossina, batracotossina. La ricerca pubblicata questo mese è stata costruita sulla loro scoperta e condotta da ricercatori della State University di New York ad Albany, confermando che una delle mutazioni proposte da UT Austin protegge quella serie di rane velenose dalla tossina.