Una versione modificata della metodologia iPS, chiamata riprogrammazione interrotta, consente un controllo altamente controllato, potenzialmente più sicuro, e una strategia più conveniente per generare cellule simili a progenitori da cellule adulte. Come dimostrato il 30 novembre sulla rivista Rapporti sulle cellule staminali , ricercatori in Canada hanno convertito cellule del tratto respiratorio di topo adulto chiamate cellule Club in grandi, popolazioni pure di cellule progenitrici indotte (iPL), che conservavano una memoria residua del loro lignaggio cellulare parentale e quindi generavano specificamente cellule Club mature. Inoltre, queste cellule hanno mostrato un potenziale come terapia sostitutiva cellulare nei topi con fibrosi cistica.

"Un blocco importante nel percorso critico della medicina rigenerativa è la mancanza di cellule adatte per ripristinare la funzione o riparare i danni, ", afferma il co-autore senior Tom Waddell, chirurgo toracico all'Università di Toronto. "Il nostro approccio inizia con la purificazione del tipo di cellula che vogliamo e quindi la sua manipolazione per conferire a quei tipi di cellule le caratteristiche delle cellule progenitrici, che può crescere rapidamente ma produrre solo pochi tipi di cellule. Come tale, è molto più diretto, più rapido, e i lotti di cellule sono più purificati."

Negli ultimi anni, Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) hanno suscitato un grande interesse come fonte potenzialmente illimitata di vari tipi di cellule per il trapianto. Questo metodo prevede la riprogrammazione genetica delle cellule della pelle prelevate da donatori adulti in uno stato simile alle cellule staminali embrionali, far crescere queste cellule immature in grandi numeri, e poi convertirli in tipi cellulari specializzati che si trovano in diverse parti del corpo. Uno dei principali vantaggi di questo approccio è la capacità di generare cellule iPS specifiche del paziente per il trapianto, minimizzando così il rischio di reazioni immunitarie dannose.

Nonostante i notevoli progressi, questi protocolli rimangono limitati dalla bassa resa e dalla purezza dei tipi di cellule mature desiderati, così come il potenziale delle cellule immature di formare tumori. Inoltre, non esiste un approccio standardizzato applicabile a tutti i tipi di cellule, e lo sviluppo di terapie personalizzate basate su cellule pluripotenti derivate dal paziente rimane molto costoso e richiede tempo. "Abbiamo perseguito la terapia cellulare per le malattie polmonari per molti anni, " dice Waddell. "Una questione chiave è come ottenere il giusto tipo di cellule e molte di esse. Per evitare il rifiuto, dobbiamo usare le cellule del paziente reale".

Per affrontare questi problemi, Waddell e il co-autore senior dello studio Andras Nagy del Mount Sinai Hospital hanno sviluppato una strategia di riprogrammazione interrotta, che è una versione modificata della metodologia iPS. I ricercatori hanno iniziato a riprogrammare geneticamente cellule Club adulte isolate da topi, esprimendo transitoriamente i quattro fattori di riprogrammazione iPS, ma ha interrotto il processo in anticipo, prima di raggiungere lo stato pluripotente, per generare cellule simili a progenitori, che sono più impegnati in un lignaggio specifico e mostrano una proliferazione più controllata rispetto alle cellule pluripotenti.

"Il processo di riprogrammazione era stato precedentemente considerato come un processo tutto o niente, " Waddell dice. "Siamo rimasti sorpresi nella misura in cui può essere messo a punto dai tempi e dal dosaggio del farmaco utilizzato per attivare i fattori di riprogrammazione. Questo è interessante in quanto offre molte opportunità di controllo, ma significa che abbiamo molto lavoro da fare per farlo bene".

I ricercatori hanno dimostrato che le cellule Club-iPL risultanti potrebbero dare origine non solo alle cellule Club, ma anche ad altre cellule del tratto respiratorio come le cellule caliciformi secernenti muco e le cellule epiteliali ciliate che producono la proteina CFTR, che è mutato nei pazienti con fibrosi cistica. Quando le cellule Club-iPL sono state somministrate a topi carenti di CFTR, le cellule incorporate nel tessuto che riveste il tratto respiratorio e i livelli parzialmente ripristinati di CFTR nei polmoni senza indurre la formazione di tumori. Questa tecnologia può teoricamente essere applicata a quasi tutti i tipi di cellule che possono essere isolate e purificate, e l'isolamento di popolazioni altamente purificate di cellule adulte dalla maggior parte degli organi è già possibile con le tecniche esistenti.

"Per creare tipi di cellule specializzate per l'uso nella terapia cellulare è necessario solo inserire i geni (o utilizzare approcci non transgenici) e quindi testare la dose del farmaco e i tempi necessari per ciascun tipo di cellula e ciascun paziente, quindi dovrebbe essere relativamente scalabile a basso costo rispetto ad altri approcci che utilizzano le cellule di ciascun paziente, "Dice Waddell. "Dovrebbe essere molto facile per altri laboratori utilizzare un approccio simile".

Secondo gli autori, l'approccio potrebbe essere utilizzato per una varietà di pratiche di medicina rigenerativa, compresa la terapia sostitutiva cellulare, modellazione della malattia, e screening farmacologico per le malattie umane. Ma c'è ancora molta strada da fare prima della traduzione clinica. Da parte loro, i ricercatori hanno in programma di testare questo approccio con altri tipi di cellule, comprese le cellule umane. Cercheranno anche di determinare se ci sono modi sicuri per innestare queste cellule nei polmoni umani. "Lo studio è una prova di principio, il modo in cui questo concetto può essere utilizzato in ultima analisi negli esseri umani potrebbe essere diverso, e passeranno molti anni prima che questo venga tentato negli esseri umani, "Dice Waddell.