Gli scienziati dell'EPFL e di Max Plank hanno fatto scoperte significative su come i geni dello sviluppo sono controllati dall'enzima metiltransferasi PRC2. Lo studio è pubblicato su Biologia strutturale e molecolare della natura .

Il complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) fa parte di un sistema più ampio di proteine ​​che lavorano insieme per reprimere l'espressione dei geni dello sviluppo. PRC2 fa questo aggiungendo fino a tre gruppi metilici a uno specifico amminoacido di lisina (lisina 27) della proteina dell'istone H3. In particolare è importante la trimetilazione (tre gruppi metilici) della lisina 27, come disattiva l'espressione di geni specifici durante lo sviluppo.

Tale repressione genica richiede un'elevata concentrazione di trimetilazione della lisina 27 all'interno di regioni definite della cromatina (DNA avvolto attorno agli istoni), poiché le mutazioni che impediscono questo processo provocano difetti dello sviluppo o cancro. Per la massima attività, PRC2 necessita di ulteriori "fattori accessori", che variano da specie a specie. Negli umani, un fattore accessorio principale è PHF1.

Ora, i laboratori di Beat Fierz all'EPFL e Jürg Muller all'MPI hanno combinato biologia chimica, biofisica, e studi strutturali per identificare il meccanismo con cui PHF1 aumenta l'attività dell'enzima PRC2.

Gli scienziati hanno utilizzato l'imaging a fluorescenza a singola molecola per osservare direttamente i complessi umani PHF1-PRC2 che interagiscono con le fibre di cromatina sintetica in tempo reale. Questi esperimenti hanno rivelato che le proteine ​​PHF1 ancorano PRC2 sulla cromatina, aumentare la loro attività locale.

L'analisi strutturale ha mostrato che PHF1 contiene un dominio di legame al DNA precedentemente sconosciuto le cui interazioni con il DNA nucleosomiale sono fondamentali per l'ancoraggio di PRC2 alla cromatina e per aumentare la sua attività. Essenzialmente, questo dominio che lega il DNA è la chiave per un'efficiente regolazione genica tra specie diverse. Come scrivono gli autori:"... una parte importante dell'affinità di legame della PRC2 per i nucleosomi deriva dalle interazioni del complesso con il DNA".

Gli autori traggono tre conclusioni dai risultati:primo, che l'affinità di legame della PRC2 per il substrato della cromatina è determinata dalle sue interazioni con il DNA. Secondo, che l'aumento dell'ancoraggio di PRC2 alla cromatina tramite PHF1 dipende da un'unità strutturale appena identificata in PHF1. E terzo, che interazioni stabili della cromatina PRC2, mediato da PHF1, sono fondamentali per una maggiore trimetilazione della lisina nella cromatina e quindi per la repressione genica.

"Siamo entusiasti della capacità di combinare chimica e imaging per osservare i processi molecolari fondamentali sulla scala della singola molecola e in tempo reale, " afferma Beat Fierz. "Questi approcci forniscono davvero nuove strade per comprendere la biologia con precisione chimica, come dimostrato qui per la regolazione genica dipendente da PRC2".