Una rappresentazione della struttura a doppia elica del DNA. Le sue quattro unità di codifica (A, T, C, G) sono codificati a colori in rosa, arancia, viola e giallo. Attestazione:NHGRI
Utilizzando una molecola progettata per superare un ostacolo formato da un tipo comune di difetto genetico, i ricercatori dell'Università del Wisconsin-Madison hanno compiuto progressi verso nuovi trattamenti molecolari per l'atassia di Friedreich, una malattia rara ma fatale, in laboratorio e negli animali.
di Friedreich, come almeno altre 40 malattie genetiche, è causato da tratti di DNA ripetitivi che impediscono la corretta formazione delle proteine.
Le ripetizioni possono contenere centinaia di identici, brevi sequenze di DNA (come GAAGAAGAAGAA...). In alcune malattie, compreso quello di Friedreich, le ripetizioni diventano ostacoli alle macchine cellulari che decodificano il gene e iniziano a produrre la proteina di cui la cellula ha bisogno. In altre malattie, come la condizione neurologica di Huntington, le ripetizioni possono provocare un eccesso di proteine, che di per sé può diventare tossico.
In una ricerca riportata questa settimana sulla rivista Scienza , Aseem Ansari, un professore di biochimica e genomica all'UW-Madison, e colleghi hanno dimostrato che la loro "protesi molecolare" può aiutare il macchinario cellulare a superare il blocco posto dalle ripetizioni nell'atassia di Friedreich.
Un componente della protesi individua le ripetizioni, poi il secondo aiuta il soldato del macchinario cellulare a superare le ripetizioni per decodificare correttamente il gene.
Friedreich compare in un solo americano su 50, 000, ma è fatale e incurabile, dice Ansari. "Questi bambini accumulano ripetizioni in un gene per una proteina chiamata fratassina che i mitocondri, la centrale elettrica della cellula, bisogno di elaborare energia. Senza fratassina, i tessuti che consumano più energia vengono danneggiati per primi:il cervello, cuore e pancreas».
Già all'età di 5 anni, il movimento è compromesso "perché il cervello non ha l'energia di cui ha bisogno e accumula anche danni al DNA, "dice Ansari, che ha un appuntamento congiunto con il Genome Center of Wisconsin a UW-Madison. "La maggior parte dei giovani affetti da Friedreich sviluppa gravi problemi cardiaci e sono costretti su una sedia a rotelle, ma la malattia è così rara che poche aziende farmaceutiche vi investono".
Nel gruppo Ansari, Graham Erwin, Matthew Grieshop e Asfa Ali hanno formato un team che ha progettato e creato la molecola prototipo, e ha anche orchestrato la collaborazione con i colleghi di UW-Madison, l'azienda farmaceutica Novartis, e un importante centro medico in India.
Il Scienza pubblicazione si basava su due tipi di esperimenti:
La molecola in esame è progettata per aiutare l'enzima che legge, o "trascrive, " DNA alle ripetizioni confuse. Una volta raggiunto l'altro lato, l'enzima, chiamata RNA polimerasi, legge il gene e produce l'RNA che a sua volta codifica per la fratassina, la proteina che manca nell'atassia di Friedreich.
Una parte della nuova molecola è "un cercatore di direzione che abbiamo progettato per localizzare il problema nel genoma del paziente, " dice Ansari. Una volta trovate le fastidiose ripetizioni, "il secondo componente porta il macchinario che aiuta l'RNA polimerasi a scorrere attraverso le ripetizioni e a produrre la trascrizione corretta e successivamente la proteina funzionale".
La comprensione del ruolo della fratassina e di come le ripetizioni ne bloccano la sintesi è iniziata con studi sulle cellule di lievito e poi sui moscerini della frutta, dice Ansari. "In quei semplici organismi, gli scienziati hanno scoperto esattamente cosa stava facendo la regione di ripetizione, e gli stessi principi erano all'opera nelle cellule umane. Senza quella comprensione, non saremmo stati in grado di ideare le nostre molecole, che evidenzia la necessità di studiare la biologia a tutti i livelli."
Sebbene la biochimica sia complessa, il concetto di ignorare le ripetizioni non è, dice Ansari. "Se confrontiamo l'enzima che legge il DNA con un motore che si muove lungo la 'traccia' del DNA, la ripetizione può fermarlo a freddo, farlo saltare troppo avanti, o bloccarlo in posizione 'on' in modo che produca una quantità tossica della proteina."
I nuovi risultati pubblicati questa settimana in Scienza suggeriscono che "abbiamo capito come attivare la parte del gene che viene ignorata senza fare nulla da nessun'altra parte, "dice Ansari.
Anche se i pazienti e le famiglie desiderano una cura, è probabile che occorrano diversi anni prima che inizino i test antidroga, Ansari avverte.
Ansari, che ha cercato di svelare ripetizioni per circa 15 anni all'UW-Madison, ha raggiunto il successo iniziale nel 2004 quando il suo gruppo ha progettato molecole "a due teste" con una "testa di lettura del DNA" che avrebbe consegnato la molecola in una posizione specifica nel genoma di un individuo, e una "testa di aggancio" che attraccherebbe una macchina cellulare per forzare la lettura corretta del gene in quel sito.
Quindi, Ansari dice, i ricercatori hanno scoperto che la molecola si è "distratta" mentre galleggiava in un mare di DNA e non è riuscita a distinguere centinaia di siti "somiglianti" dal suo vero bersaglio.
Entro il 2013, i finanziamenti si erano esauriti, e solo una borsa di studio del W.M. La Keck Foundation ha permesso ad Ansari di continuare a cercare per superare in astuzia le ripetizioni.
Mentre molti sforzi per curare la malattia di Friedreich stanno esaminando milioni di farmaci, "stiamo lavorando da una comprensione più profonda del problema, " dice Ansari. "Una volta capito perché l'enzima si stava bloccando, abbiamo progettato razionalmente sette molecole per aiutare l'enzima a superare l'ostruzione".
La Wisconsin Alumni Research Foundation ha richiesto due brevetti sulla scoperta, che Ansari ritiene possa essere applicato in modo più ampio. "Con i recenti progressi nel sequenziamento del genoma umano, più di 40 malattie sono state riconosciute come risultanti da ripetizioni di microsatelliti, "dice Ansari, compreso X fragile, che causa difficoltà di sviluppo, e alcuni tipi di distrofia muscolare.
"Ora che stiamo iniziando a capire come disinnescare queste ripetizioni, " lui dice, "vediamo questo come una soluzione generale, un principio di ingegneria molecolare. Sequenziamo il genoma e risolviamo il problema, e creare una molecola su misura per quell'individuo. È un nuovo percorso su misura per la medicina personalizzata".
