Un team di ricercatori del Monte Sinai ha prodotto una struttura cristallina ad alta risoluzione di un enzima essenziale per la sopravvivenza del SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19. La scoperta potrebbe portare alla progettazione di nuovi antivirali estremamente necessari per combattere i coronavirus attuali e futuri.

L'enzima, noto come nsp14, ha una regione di importanza cruciale nota come dominio dell'RNA metiltransferasi, che è sfuggita ai precedenti tentativi della comunità scientifica di caratterizzare la sua struttura cristallina tridimensionale. Un documento che descrive il processo innovativo è stato pubblicato nell'edizione online dell'8 settembre di Nature Structural &Molecular Biology .

"Essere in grado di visualizzare la forma del dominio metiltransferasi di nsp14 ad alta risoluzione ci fornisce informazioni su come progettare piccole molecole che si adattano al suo sito attivo e quindi inibiscono la sua chimica essenziale", afferma l'autore senior Aneel Aggarwal, Ph.D. , Professore di Scienze Farmacologiche presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai. "Con queste informazioni strutturali e in collaborazione con chimici medicinali e virologi, ora possiamo progettare inibitori di piccole molecole da aggiungere alla famiglia di antivirali che vanno di pari passo con i vaccini per combattere la SARS-CoV-2".

Gli antivirali da prescrizione che prendono di mira gli enzimi chiave di SARS-CoV-2 includono nirmatrelvir per la proteasi principale (M ^Pro ) enzima, e molnupiravir e remdesivir per l'enzima RNA polimerasi (nsp12). La ricerca per lo sviluppo di nuovi antivirali mirati a diverse attività enzimatiche sta accelerando nei laboratori di tutto il mondo e la scoperta del Monte Sinai ha contribuito in modo significativo a tale sforzo.

"Parte di ciò che guida il nostro lavoro", afferma il dott. Aggarwal, "è la conoscenza acquisita dal trattamento dell'HIV, che in genere è necessario un cocktail di inibitori per ottenere il massimo impatto contro il virus".

Il team del Monte Sinai ha effettivamente sviluppato tre strutture cristalline di nsp14, ciascuna con diversi cofattori, da cui hanno identificato lo scaffold migliore per la progettazione di antivirali per inibire l'attività dell'RNA metiltransferasi che l'enzima consente e il virus ha bisogno per sopravvivere. Secondo il loro schema, l'antivirale prenderebbe il posto del cofattore naturale S-adenosilmetionina, impedendo così il verificarsi della chimica della metiltransferasi. Le strutture cristalline che il team ha chiarito sono state messe a disposizione del pubblico e ora serviranno da guide per biochimici e virologi di tutto il mondo per progettare questi composti.

A rendere possibile la scoperta è stata la capacità dei ricercatori di superare un ostacolo che in passato aveva impedito ad altri di creare cristalli tridimensionali del dominio della metiltransferasi nsp14. "Abbiamo impiegato un approccio noto come cristallizzazione assistita dalla fusione", spiega l'autore principale Jithesh Kottur, Ph.D., un borsista post-dottorato a Icahn Mount Sinai, cristallografo e biochimico. "Si tratta di fondere l'enzima con un'altra piccola proteina che lo aiuta a cristallizzare."

Il dottor Aggarwal, un biologo strutturale riconosciuto a livello internazionale, sottolinea l'importanza del lavoro investigativo in corso da parte dei ricercatori nel suo campo contro un virus che ha causato milioni di morti in tutto il mondo. "Il virus si evolve così rapidamente che può sviluppare resistenza agli antivirali ora disponibili, motivo per cui dobbiamo continuare a svilupparne di nuovi", osserva. "A causa della conservazione ad alta sequenza di nsp14 attraverso i coronavirus e le loro varianti (il che significa che non muta molto), il nostro studio aiuterà nella progettazione di antivirali ad ampio spettro per focolai di coronavirus sia presenti che futuri". + Esplora ulteriormente

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