Un piccolo antibiotico chiamato plectasina utilizza un meccanismo innovativo per uccidere i batteri. Assemblandosi in grandi strutture, la plectasina si aggancia al suo bersaglio sulla superficie della cellula batterica, in modo simile a come entrambi i lati del Velcro formano un legame.
Un gruppo di ricerca, guidato dal biologo strutturale Markus Weingarth e dal biochimico Eefjan Breukink dell'Università di Utrecht, ha mappato come si forma la struttura in velcro. La loro scoperta, pubblicata su Nature Microbiology , svela un nuovo approccio che potrebbe avere ampie implicazioni per lo sviluppo di antibiotici per combattere la resistenza antimicrobica.
Il gruppo di ricerca ha studiato il funzionamento della plectasina, un antibiotico derivato dal fungo Pseudoplectania nigrella. Il team ha utilizzato tecniche biofisiche avanzate, inclusa la NMR allo stato solido e, in collaborazione con Wouter Roos di Groningen, la microscopia a forza atomica.
Tradizionalmente, gli antibiotici funzionano prendendo di mira molecole specifiche all’interno delle cellule batteriche. Tuttavia, fino ad ora il meccanismo d'azione della plectasina non era stato completamente compreso. Studi precedenti suggerivano un modello convenzionale in cui la plectasina si lega a una molecola chiamata Lipide II, cruciale per la sintesi della parete cellulare batterica, simile a una chiave che si inserisce in una serratura.
Il nuovo studio rivela un processo più intricato. Plectasin non agisce semplicemente come una chiave nella serratura; forma invece strutture dense sulle membrane batteriche contenenti il Lipide II. Questi complessi supramolecolari intrappolano il lipide II bersaglio, impedendogli di fuoriuscire. Anche se un Lipide II si libera dalla plectasina, rimane contenuto nella struttura in Velcro e non può fuoriuscire.
Weingarth paragona questa struttura al Velcro, dove la plectasina forma i microscopici ganci che si attaccano agli "anelli" batterici. Nel normale velcro, se uno degli anelli si libera dal gancio, rimane intrappolato nell'intera struttura. Lo stesso vale per i batteri intrappolati nella sovrastruttura della plectasina:possono liberarsi dal legame della plectasina, ma rimangono intrappolati nella sovrastruttura. Ciò impedisce ai batteri di fuoriuscire e causare ulteriori infezioni.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che la presenza di ioni calcio potenzia ulteriormente l'attività antibatterica della plectasina. Questi ioni si coordinano con regioni specifiche della plectasina, provocando cambiamenti strutturali che migliorano significativamente l'efficacia antibatterica. Che gli ioni svolgono un ruolo fondamentale nell'azione della plectasina è stato scoperto dal Ph.D. studenti Shehrazade Miranda Jekhmane e Maik Derks, co-primi autori dello studio. Si sono resi conto che i campioni di plectasina avevano un colore particolare, che suggeriva la presenza di ioni.
Markus Weingarth, l'autore principale dello studio, prevede che questa scoperta potrebbe aprire nuove strade per lo sviluppo di antibiotici superiori.
"La plectasina non è presumibilmente il candidato antibiotico ideale a causa di problemi di sicurezza. Tuttavia, nel nostro studio, dimostriamo che il 'meccanismo Velcro' appare ampiamente utilizzato tra gli antibiotici, che finora è stato ignorato. I futuri sforzi di progettazione di farmaci quindi non devono solo concentrarsi su come vincolare gli obiettivi, ma anche su come i farmaci possono auto-assemblarsi in modo efficiente. In tal modo, il nostro studio colma un’importante lacuna di conoscenza che potrebbe avere ampie implicazioni per la progettazione di farmaci migliori per combattere la crescente minaccia della resistenza antimicrobica”, afferma.
Ulteriori informazioni: La plectasina, peptide di difesa dell'ospite, prende di mira il precursore della parete cellulare batterica, il lipide II, mediante un meccanismo supramolecolare sensibile al calcio, Microbiologia naturale (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01696-9
Informazioni sul giornale: Microbiologia naturale
Fornito dall'Università di Utrecht
