I MAT sono bersagli primari per psicostimolanti e antidepressivi e la funzione anomala della NET è strettamente collegata a disturbi neuropsichiatrici come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

La funzione dei MAT è regolata dal colesterolo e dall'oligomerizzazione mediata dai lipidi. È stato scoperto che sia NET che SERT sono associati a regioni ricche di colesterolo nel tessuto cerebrale e a linee cellulari trasfettate.

Il fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP2) promuove la dimerizzazione NET e regola l'efflusso del substrato. Tuttavia, informazioni strutturali limitate hanno ostacolato la comprensione di precise modalità di legame del NET con substrati e antidepressivi, dei meccanismi di riconoscimento selettivo degli antidepressivi da parte di tre sottotipi di MAT e dei meccanismi precisi con cui colesterolo e lipidi regolano la funzione del NET e il suo processo di oligomerizzazione. /P>

In uno studio pubblicato su Nature , un gruppo di ricerca guidato da Eric H. Xu (Xu Huaqiang) e Yang Dehua dell'Istituto di Materia Medica di Shanghai dell'Accademia Cinese delle Scienze, utilizzando la microscopia crioelettronica a singola particella, ha ottenuto otto strutture ad alta risoluzione dell'omodimero NET umano .

Le strutture ottenute, come le prime strutture ad alta risoluzione del NET umano wild-type a lunghezza intera, includevano la conformazione occlusa legata con il substrato norepinefrina (NE), lo stato apo senza legame con il substrato e le conformazioni aperte verso l'esterno legate con sei antidepressivi (nisoxetina, amitriptilina, maprotilina, nomifensina, tomoxetina e nefopam), con risoluzioni comprese tra 2,9 e 3,4 angstrom.

Sulla base di queste strutture ad alta risoluzione, i ricercatori hanno rivelato che il NET forma un omodimero mediato da colesterolo e lipidi all'interfaccia, che rappresenta un nuovo meccanismo di dimerizzazione del trasportatore. Hanno inoltre rivelato come il substrato nativo della noradrenalina si lega alla tasca centrale del NET. Inoltre, hanno dimostrato che le strutture con sei diversi antidepressivi illustrano modalità di legame sovrapposte ma distinte, conferendo selettività per sottotipo rispetto ad altri trasportatori di monoammina.

Questi risultati, facendo avanzare significativamente la comprensione della struttura, della regolazione e dell'inibizione del NET, aiuteranno la progettazione di farmaci antidepressivi basati sulla struttura e le terapie per le malattie neuropsichiatriche.

Le rivelazioni riguardanti l'esclusiva interfaccia dell'omodimero NET e la regolazione dipendente dal colesterolo sono di interesse per i campi delle proteine ​​di membrana e dei trasportatori e forniscono un indizio per il modello "zattera lipidica" della membrana cellulare.