Questa scoperta fa avanzare la comprensione di come i parassiti della malaria rispondono allo stress indotto dai farmaci e sviluppano resistenza e apre la strada allo sviluppo di nuovi farmaci per combattere la resistenza.

La malaria è una malattia trasmessa dalle zanzare che ha colpito 249 milioni di persone e ha causato 608.000 decessi in tutto il mondo nel 2022. Le terapie combinate basate sull'ART, che combinano i derivati ​​dell'ART con un farmaco partner, sono trattamenti di prima linea per i pazienti affetti da malaria non complicata.

Il composto ART aiuta a ridurre il numero di parassiti durante i primi tre giorni di trattamento, mentre il farmaco partner elimina i restanti parassiti. Tuttavia, il Plasmodium falciparum (P. falciparum), la specie più mortale di Plasmodium che causa la malaria negli esseri umani, sta sviluppando una resistenza parziale alla ART. Questa resistenza parziale è diffusa in tutto il sud-est asiatico ed è stata ora rilevata in Africa.

In un articolo intitolato "La riprogrammazione della modifica del tRNA contribuisce alla resistenza all'artemisinina nel Plasmodium falciparum", pubblicato su Nature Microbiology , ricercatori dell'Antimicrobial Resistance Interdisciplinary Research Group presso Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), l'impresa di ricerca del MIT a Singapore, in collaborazione con il Massachusetts Institute of Technology (MIT), l'Irving Medical Center della Columbia University e la Nanyang Technological University, Singapore, documenta la nuova scoperta:un cambiamento in un singolo tRNA, una piccola molecola di RNA coinvolta nella traduzione delle informazioni genetiche dall'RNA alla proteina, fornisce al parassita della malaria la capacità di superare lo stress da farmaci.

Lo studio descrive come la modificazione del tRNA può alterare la risposta del parassita alla ART e aiutarlo a sopravvivere allo stress indotto dalla ART modificando il suo profilo di espressione proteica, rendendo il parassita più resistente al farmaco. La resistenza parziale all'ART provoca un ritardo nell'eradicazione dei parassiti della malaria in seguito al trattamento con terapie combinate basate sull'ART, rendendo queste terapie meno efficaci e suscettibili al fallimento del trattamento.

"La crescente resistenza della malaria all'artemisinina, l'attuale farmaco antimalarico di ultima linea, è una crisi globale che richiede nuove strategie e terapie. I meccanismi alla base di questa resistenza sono complessi e sfaccettati, ma il nostro studio rivela un collegamento critico. Abbiamo scoperto che la resistenza del parassita La capacità di sopravvivere a una dose letale di artemisinina è legata alla downregulation di una specifica modificazione del tRNA. Questa scoperta apre la strada a nuove strategie per combattere questa crescente minaccia globale", ha affermato Jennifer L. Small-Saunders, Assistente Professore di Medicina presso la Divisione. di Malattie Infettive presso CUIMC e primo autore dell'articolo.

I ricercatori hanno studiato il ruolo dell’epitrascrittomica – lo studio delle modifiche dell’RNA all’interno di una cellula – nell’influenzare la resistenza ai farmaci nella malaria sfruttando la tecnologia e le tecniche avanzate per l’analisi epitrascrittomica sviluppate presso SMART. Ciò comporta l'isolamento dell'RNA di interesse, il tRNA, e l'utilizzo della spettrometria di massa per identificare le diverse modifiche presenti.

Hanno isolato e confrontato i parassiti della malaria sensibili e resistenti ai farmaci, alcuni dei quali sono stati trattati con ART e altri non trattati come controlli. L'analisi ha rivelato cambiamenti nelle modifiche del tRNA dei parassiti resistenti ai farmaci e queste modifiche erano collegate all'aumento o alla diminuzione della traduzione di geni specifici nei parassiti.

Si è scoperto che il processo di traduzione alterato è il meccanismo alla base dell’aumento osservato della resistenza ai farmaci. Questa scoperta amplia anche la nostra comprensione di come i microbi e le cellule tumorali sfruttano la normale funzione delle modifiche dell'RNA per contrastare gli effetti tossici dei farmaci e di altre terapie.

"La nostra ricerca, la prima nel suo genere, mostra come la modificazione del tRNA influenzi direttamente la resistenza del parassita alla ART, evidenziando il potenziale impatto delle modifiche dell'RNA sia sulla malattia che sulla salute. Sebbene le modifiche dell'RNA esistano da decenni, il loro ruolo nella regolazione dei processi cellulari è un campo emergente. I nostri risultati evidenziano l'importanza delle modifiche dell'RNA per la comunità di ricerca e il significato più ampio delle modifiche del tRNA nella regolazione dell'espressione genetica", ha affermato Peter Dedon, ricercatore principale co-responsabile presso SMART AMR, professore al MIT e uno dei ricercatori. autori dell'articolo.

"A SMART AMR, siamo in prima linea nell'esplorazione dell'epitrascrittomica nelle malattie infettive e nella resistenza antimicrobica. L'epitrascrittomica è un campo emergente nella ricerca sulla malaria e svolge un ruolo cruciale nel modo in cui i parassiti della malaria si sviluppano e rispondono allo stress", ha affermato Peter Preiser, Co. -Investigatore principale presso SMART AMR, professore di genetica molecolare e biologia cellulare presso NTU Singapore e uno degli autori dell'articolo.

"Questa scoperta rivela come i parassiti resistenti ai farmaci sfruttino i meccanismi di risposta allo stress epitrascrittomico per sopravvivere, il che è particolarmente importante per comprendere la biologia dei parassiti."

La ricerca pone le basi per lo sviluppo di strumenti migliori per studiare le modifiche dell’RNA e il loro ruolo nella resistenza, aprendo contemporaneamente nuove strade per lo sviluppo di farmaci. Gli enzimi che modificano l'RNA, in particolare quelli legati alla resistenza, sono attualmente poco studiati e rappresentano obiettivi interessanti per lo sviluppo di farmaci e terapie nuovi e più efficaci.

Ostacolando la capacità del parassita di manipolare queste modifiche, è possibile prevenire l'insorgere di resistenza ai farmaci. I ricercatori di SMART AMR stanno perseguendo attivamente la scoperta e lo sviluppo di piccole molecole e terapie biologiche che mirano alle modifiche dell'RNA in virus, batteri, parassiti e cancro.