"Le strategie di sopravvivenza della Salmonella sono per eccellenza. Con l'aumento della resistenza antimicrobica della Salmonella, è semplicemente impossibile sradicarla", afferma Dipshikha Chakravortty, Professore presso il Dipartimento di Microbiologia e Biologia Cellulare (MCB), Indian Institute of Science (IISc) .

In un recente studio pubblicato su Redox Biology , lei e il suo team hanno individuato come il batterio utilizza una molecola chiave chiamata spermidina per proteggersi dall'assalto del meccanismo di difesa dell'ospite. Scoprono inoltre che un farmaco esistente approvato dalla FDA può ridurre la produzione di spermidina, indebolendo la capacità del batterio di causare infezioni.

Quando la Salmonella infetta un ospite, viene fagocitata dai macrofagi, cellule che fanno parte del sistema immunitario dell'ospite. Dopo l'inghiottimento, i macrofagi iniziano ad aumentare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di specie reattive dell'azoto (RNS) al loro interno. Questo crea un ambiente ostile per la sopravvivenza dei batteri.

Una delle molecole chiave da cui la Salmonella sembra dipendere è una poliammina chiamata spermidina. Non solo i batteri sintetizzano la propria spermidina, ma dirottano anche il meccanismo dell'ospite per produrre una quantità maggiore della molecola.

Nel presente studio, i ricercatori hanno scoperto che la spermidina è fondamentale affinché la Salmonella si protegga dallo stress ossidativo all’interno dei macrofagi. La spermidina regola specificamente l'espressione di un enzima chiamato GspSA, che fa sì che la spermidina si leghi fortemente a una proteina chiamata glutationile (GSH). Questo coniugato forma legami chimici con varie proteine ​​batteriche, rafforzandole e proteggendole durante lo stress ossidativo.

I topi infettati con Salmonella mutante privi della capacità di importare e produrre spermidina hanno mostrato tassi di sopravvivenza più elevati rispetto a quelli infettati con Salmonella normale.

"La spermidina proveniente sia dai batteri che dall'ospite agisce come un'arma potente per la Salmonella per proteggerla dalle specie reattive dell'ossigeno", spiega Chakravortty.

Con questa rivelazione, il team ha iniziato a cercare farmaci in grado di ridurre i livelli di spermidina nell'ospite.

Il team si è concentrato sulla D,L-alfa-difluorometilornitina (DFMO), un farmaco approvato dalla FDA ampiamente utilizzato per il trattamento della tripanosomiasi africana umana. Hanno scoperto che il DFMO blocca irreversibilmente l’ornitina decarbossilasi, un enzima coinvolto in un passaggio chiave del percorso di biosintesi della spermidina nell’ospite, riducendone i livelli e rendendo i batteri più vulnerabili. I topi a cui è stato somministrato il farmaco hanno mostrato tassi di sopravvivenza migliori.

"Poiché stiamo prendendo di mira il meccanismo ospite e non i batteri, questi non si evolveranno geneticamente", spiega Abhilash Vijay Nair, ex dottorato di ricerca. studente presso MCB e primo autore dell'articolo.

Il DFMO agisce anche su un altro enzima chiamato arginasi, che è responsabile di garantire che un amminoacido chiamato arginina sia disponibile per la sintesi della spermidina. Quando l'arginasi viene bloccata, viene sintetizzata meno spermidina, rendendo nuovamente i batteri più suscettibili allo stress ossidativo.

Il DFMO è quindi un candidato promettente per il trattamento della salmonellosi, affermano i ricercatori. Negli studi futuri, cercheranno di individuare altri attori che potrebbero essere coinvolti nel controllo della sintesi della spermidina.