Le cellule staminali hanno la straordinaria capacità di differenziarsi in un'ampia gamma di tipi cellulari specializzati. Questo potenziale è determinato principalmente dai geni espressi in queste cellule. Tuttavia, i meccanismi che controllano l’espressione genica nelle cellule staminali non sono ancora del tutto chiari.
Un fattore chiave nella regolazione genetica è Oct4, una proteina del fattore di trascrizione che si lega a specifiche sequenze di DNA e avvia lo svolgimento del DNA, un processo chiamato “unwrapping” del DNA. Questo svolgimento consente ad altre proteine di accedere al DNA e attivare l'espressione genica.
"Per ottenere informazioni dettagliate sui meccanismi molecolari alla base della capacità di Oct4 di svolgere il DNA, abbiamo eseguito simulazioni molecolari approfondite", spiega il professor Mitsunori Takagi, autore senior dello studio pubblicato sulla rivista Nucleic Acids Research.
Il gruppo di ricerca ha utilizzato una combinazione di simulazioni atomistiche e a grana grossa per catturare le dinamiche di Oct4 mentre interagiva con il DNA. Le simulazioni atomistiche forniscono un quadro altamente dettagliato del sistema a livello atomico, mentre le simulazioni a grana grossa consentono la simulazione su scale temporali più lunghe.
Le simulazioni hanno rivelato che Oct4 si lega prima al duplex del DNA utilizzando il suo dominio POU, un motivo di legame del DNA, e quindi inserisce una struttura a cuneo nel DNA, facendolo srotolare. Questo processo di svolgimento è ulteriormente stabilizzato da ulteriori interazioni tra Oct4 e la spina dorsale del DNA.
"Le nostre simulazioni forniscono una visione completa del processo graduale di srotolamento del DNA avviato da Oct4", afferma il professore associato Masaki Sasai, un altro autore dello studio. "Questa conoscenza potrebbe essere cruciale per lo sviluppo di strategie per manipolare l'espressione genica nelle cellule staminali per scopi terapeutici".
Comprendere i meccanismi di srotolamento del DNA da parte di Oct4 potrebbe aprire la strada allo sviluppo di farmaci in grado di modulare questo processo e controllare l’espressione genica nelle cellule staminali. Ciò potrebbe avere implicazioni significative per la medicina rigenerativa, consentendo la differenziazione precisa delle cellule staminali nei tipi cellulari desiderati per il trapianto e la riparazione dei tessuti.
Andando avanti, i ricercatori intendono perfezionare ulteriormente le loro simulazioni per studiare gli effetti di ulteriori proteine e fattori cellulari sullo svolgimento del DNA entro il 4 ottobre. Mirano inoltre a esplorare il potenziale dell'utilizzo di piccole molecole per modulare questo processo e controllare l'espressione genica nelle cellule staminali.
