1. Chaperon molecolari :I neuroni esprimono vari chaperoni molecolari che aiutano nel ripiegamento, nell'assemblaggio e nella stabilizzazione delle proteine appena sintetizzate. Questi accompagnatori, come le proteine da shock termico (HSP) e le proteine disolfuro isomerasi (PDI), aiutano a prevenire l'errato ripiegamento e l'aggregazione delle proteine.
2. Degradazione delle proteine associata all'ER (ERAD) :Il reticolo endoplasmatico (ER) è il sito primario della sintesi proteica e del ripiegamento dei neuroni. ERAD è un percorso di controllo della qualità che identifica e rimuove le proteine mal ripiegate dall'ER. Le proteine mal ripiegate vengono retrotraslocate dal RE al citoplasma, ubiquitinate e successivamente degradate dal proteasoma.
3. Autofagia :L'autofagia è un processo cellulare che comporta la degradazione e il riciclaggio dei componenti cellulari, comprese le proteine mal ripiegate. I neuroni utilizzano l’autofagia per eliminare le proteine a lunga vita e gli organelli danneggiati. Due forme principali di autofagia sono la macroautofagia e l'autofagia mediata da chaperone (CMA). Nella macroautofagia, le proteine mal ripiegate vengono sequestrate in vescicole a doppia membrana chiamate autofagosomi, che poi si fondono con i lisosomi per la degradazione. Il CMA prende di mira specificamente le proteine solubili mal ripiegate per la degradazione da parte di chaperoni e lisosomi.
4. Sistema ubiquitina-proteasoma :Il sistema ubiquitina-proteasoma è una via cellulare responsabile della degradazione delle proteine mal ripiegate e danneggiate. Nei neuroni, le proteine mal ripiegate vengono marcate con l'ubiquitina, un piccolo modificatore proteico, da enzimi specifici chiamati ubiquitina ligasi E3. Le proteine ubiquitinate vengono poi riconosciute e degradate dal proteasoma, un grande complesso proteico che scompone le proteine in piccoli peptidi.
5. Reti di omeostasi proteica :I neuroni hanno reti integrate che coordinano il ripiegamento delle proteine, il controllo di qualità e i percorsi di degradazione. Queste reti coinvolgono vari fattori di trascrizione sensibili allo stress, come il fattore di shock termico 1 (HSF1) e vie di segnalazione che regolano l'espressione di chaperoni, componenti ERAD e proteine correlate all'autofagia.
6. Risposte allo stress neuronale :I neuroni possono attivare risposte specifiche allo stress per far fronte all'accumulo di proteine mal ripiegate. Queste risposte includono la risposta proteica non ripiegata (UPR) e la risposta integrata allo stress (ISR), che mirano a ripristinare l’omeostasi proteica, ridurre il ripiegamento errato e prevenire la morte cellulare.
La disregolazione di questi meccanismi di controllo della qualità delle proteine può portare all'accumulo di proteine mal ripiegate e contribuire allo sviluppo di malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Comprendere come le cellule nervose controllano le proteine mal ripiegate fornisce spunti per strategie terapeutiche volte a prevenire o invertire il mal ripiegamento delle proteine e la neurodegenerazione.
