Gli oncogeni sono versioni mutate di geni normali che promuovono un'eccessiva divisione cellulare. Mentre le cellule sane progrediscono attraverso un ciclo strettamente regolato, gli oncogeni possono annullare queste garanzie, portando a una crescita incontrollata e alla formazione di tumori.
I protooncogeni sono i geni normali e funzionali che guidano la crescita quando una cellula ha bisogno di dividersi, ad esempio durante la riparazione dei tessuti o lo sviluppo embrionale. I geni oncosoppressori agiscono come freni, impedendo la divisione quando è ingiustificata. L'equilibrio tra queste due forze tiene sotto controllo la proliferazione cellulare.
Quando un proto‑oncogene subisce una mutazione (a causa di un singolo cambiamento di base, amplificazione o riarrangiamento cromosomico) può diventare un oncogene. Il gene alterato rimane costitutivamente attivo o segnala alla cellula di dividersi in modo più aggressivo, anche in assenza di segnali esterni.
Nelle cellule sane, il ciclo cellulare comprende la mitosi seguita dall'interfase, durante la quale la cellula si prepara per la divisione successiva o entra nella fase G0 quiescente. Durante l'interfase, tre punti di controllo critici valutano l'integrità del DNA, lo stato dei nutrienti e la formazione del fuso mitotico.
Qualsiasi anomalia rilevata in questi punti di controllo interrompe generalmente il ciclo. Il danno al DNA innesca meccanismi di riparazione; se il danno è irreparabile, la cellula va incontro ad apoptosi per impedire la propagazione degli errori.
Gli oncogeni interferiscono con la segnalazione del checkpoint. Un proto-oncogene mutato può ignorare gli allarmi di danni al DNA, aggirando la riparazione e l’apoptosi. Di conseguenza, le cellule con DNA difettoso continuano a dividersi, creando un pool di progenie aberrante che può accumulare ulteriori mutazioni.
Durante la transizione G2/M, la cellula verifica che la replicazione del DNA sia completa e accurata. La segnalazione oncogenica può annullare l'arresto che normalmente si verificherebbe se vengono rilevati errori o rotture di replicazione, consentendo la progressione nella mitosi con materiale genetico compromesso.
Allo stesso modo, gli oncogeni possono inibire l’apoptosi. Sopprimendo i percorsi pro-apoptotici, questi geni consentono la sopravvivenza delle cellule danneggiate, favorendo l'espansione di un clone maligno.
L'espansione clonale iniziale produce una massa localizzata di cellule anormali:un tumore precoce. Questo tumore non dispone di un apporto sanguigno dedicato ed è incapace di metastasi finché non intervengono ulteriori fattori.
La perdita del gene oncosoppressore e l’attivazione dell’oncogene insieme guidano l’angiogenesi, la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono la massa in crescita. Una maggiore vascolarizzazione consente al tumore di allargarsi e infine di infiltrarsi nei tessuti circostanti.
Alcuni oncogeni, come quelli della via RAS, regolano anche la dinamica del citoscheletro e l'adesione cellulare. Queste alterazioni consentono alle cellule tumorali di staccarsi, invadere il flusso sanguigno e colonizzare organi distanti, un segno distintivo del cancro metastatico.
La convergenza dell’attivazione dell’oncogene, della perdita del soppressore tumorale e dell’evasione dell’apoptosi porta a un tumore invasivo e autosufficiente. Man mano che il clone maligno si espande, stabilisce la propria rete vascolare e acquisisce la capacità di metastatizzare, provocando una malattia diffusa.
I tumori comuni – polmone, mammella, colon-retto e prostata – sono spesso guidati da specifiche alterazioni oncogene. Le terapie mirate che inibiscono le proteine mutanti, combinate con la chemioterapia e la radioterapia tradizionali, hanno migliorato i tassi di sopravvivenza e ridotto la tossicità.
La medicina personalizzata, guidata dalla profilazione genomica dei singoli tumori, consente ai medici di selezionare farmaci che contrastano direttamente i fattori oncogeni presenti nel cancro di ciascun paziente, aumentando così l'efficacia e riducendo al minimo i danni collaterali.
La ricerca in corso sugli inibitori del checkpoint immunitario, sull'editing genetico e su nuovi inibitori di piccole molecole promette ulteriori progressi nel contenimento delle neoplasie provocate dagli oncogeni.
Nonostante l'aumento della prevalenza del cancro, i progressi nella diagnosi precoce, nel trattamento mirato e nelle strategie preventive hanno costantemente ridotto i tassi di mortalità in tutto il mondo.
