37 milioni di persone in tutto il mondo oggi convivono con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che è responsabile di circa 1,1 milioni di decessi causati da condizioni legate all'AIDS.

Il virus si replica inserendosi nel codice genetico delle cellule T di memoria CD4+, cellule immunitarie umane essenziali per la risposta immunitaria dell'organismo. Mentre la terapia antiretrovirale (ART) può interferire con questo processo di replicazione, l'eliminazione completa del virus è una sfida, poiché l'HIV mantiene serbatoi virali latenti all'interno del corpo che possono aiutare a ristabilire l'infezione. I serbatoi virali esistono all'interno delle cellule T di memoria CD4+ a riposo che mantengono l'HIV competente per la replicazione per periodi di tempo prolungati, permettendo la persistenza virale anche di fronte alla sorveglianza immunitaria o alla terapia antiretrovirale.

Come Naveen Vaidya, un professore di matematica alla San Diego State University, spiega, "Attualmente non esiste una cura per l'HIV, presumibilmente a causa della formazione di cellule infette latenti che non possono essere distrutte dalla terapia antiretrovirale disponibile. Quindi, l'obiettivo principale dell'attuale ricerca sull'HIV è stato quello di distruggere le infezioni latenti dell'HIV, e come parte di questo sforzo, l'inizio della terapia antiretrovirale nelle prime fasi dell'infezione per evitare la formazione di cellule infette latenti è stato considerato come un potenziale mezzo per curare con successo l'HIV".

Mentre è stato dimostrato che il trattamento precoce dell'infezione limita e persino possibilmente elimina il virus nel caso di trattamenti profilattici pre e post-esposizione, alcuni studi hanno mostrato risultati contrastanti per quanto riguarda il loro effetto sul rimbalzo virale. Inoltre, i fattori che determinano il successo del trattamento precoce sono poco conosciuti e la tempistica precisa per la creazione di serbatoi latenti nell'uomo dopo l'infezione non è nota. Ciò richiede lo sviluppo di strategie efficaci per controllare le cellule infette latenti. Le proprietà farmacodinamiche dei farmaci e i loro effetti sul successo del trattamento hanno finora ricevuto poca attenzione.

In una pubblicazione cartacea questa settimana nel SIAM Journal on Applied Mathematics , Vaidya e Libin Rong, un professore di matematica all'Università della Florida, proporre un modello matematico che indaghi gli effetti dei parametri dei farmaci e dei programmi di dosaggio sui serbatoi latenti dell'HIV e sulla dinamica della carica virale.

"La nostra ricerca utilizza modelli matematici per ottenere informazioni più approfondite sugli effetti della terapia antiretrovirale sulle infezioni latenti da HIV, e sottolinea che la farmacodinamica dei farmaci, e quindi, la scelta dei farmaci utilizzati nei regimi di trattamento può essere un fattore determinante per il successo della terapia, " dice Vaidia.

Mentre i precedenti modelli matematici hanno aiutato ad analizzare la dinamica delle cellule infettate in modo latente, mancano studi che esplorino la terapia antiretrovirale e la conseguente farmacodinamica nella dinamica dei serbatoi latenti.

"Abbiamo sviluppato teorie della soglia di infezione che aiutano a identificare i valori dei parametri correlati ai farmaci per evitare infezioni latenti, " Dice Vaidya. "I nostri risultati sull'analisi dettagliata della farmacodinamica possono contribuire in modo significativo allo studio dei parametri correlati ai farmaci per il controllo dell'infezione latente da HIV e possibilmente per la cura dell'HIV".

Il loro modello si concentra in particolare sull'impatto della terapia antiretrovirale all'inizio del trattamento per controllare le cellule infettate in modo latente. Utilizzando uno scenario realistico di assunzione periodica di farmaci per ottenere un sistema modello periodico, gli autori studiano le proprietà locali e globali delle dinamiche di infezione, descritto tramite equazioni differenziali. Il modello tiene conto delle cellule bersaglio non infette, cellule infette in modo produttivo, cellule infettate in modo latente, e le concentrazioni di virus liberi come compartimenti che si escludono a vicenda.

La terapia antiretrovirale attualmente disponibile dimostra l'attività antivirale riducendo il tasso di infezione o il tasso di produzione virale. Sulla base di una classica relazione dose-risposta, gli autori formulano l'infettività virale residua e la produzione virale residua durante la terapia antiretrovirale.

È stato dimostrato che le variazioni nei parametri specifici del farmaco generano uno stato stazionario privo di infezione o un'infezione persistente. Una soglia di invasione virale, derivato in base al modello, è visto per governare la stabilità globale dello stato stazionario privo di infezione e la persistenza virale.

"I parametri farmacodinamici e il programma di dosaggio possono avere un impatto significativo sugli esiti della dinamica dell'infezione nei pazienti con HIV. Questo effetto è particolarmente pronunciato nella terapia precoce e preventiva, " sottolinea Vaidya. Gli autori mostrano che la soglia di invasione è fortemente dipendente da alcuni parametri farmacodinamici. Vaidya continua, "Questi parametri possono determinare se l'infezione latente si stabilirà o meno; in generale, regimi di trattamento contenenti farmaci con una pendenza maggiore della curva dose-risposta, un rapporto più elevato tra il dosaggio massimo e la concentrazione inibitoria del 50%, un'emivita più lunga e un intervallo di dosaggio più piccolo, hanno il potenziale per prevenire o posticipare l'instaurarsi di un'infezione virale. Così, la scelta dei farmaci è la chiave per una cura di successo attraverso una terapia precoce".

I risultati di Vaidya dimostrano che la profilassi o il trattamento molto precoce con farmaci con un buon profilo farmacodinamico possono potenzialmente prevenire o posticipare l'instaurarsi di un'infezione virale. Solo i farmaci con proprietà farmacodinamiche adeguate, somministrati a intervalli adeguati, possono combattere con successo l'infezione. "Però, una volta stabilita l'infezione latente, i parametri farmacodinamici hanno un effetto minore sul serbatoio latente e sulla dinamica del virus, " Dice Vaidya. "Questo perché il serbatoio latente può essere mantenuto dall'emostasi delle cellule infette latenti o da altri meccanismi piuttosto che dalle repliche virali residue in corso".

Gli sforzi per massimizzare l'impatto della terapia dell'HIV e le prestazioni dei diversi regimi di trattamento sono essenziali per ridurre il carico della malattia sulla salute pubblica. La modellizzazione matematica offre un quadro teorico per valutare la farmacodinamica dei farmaci e i loro effetti antivirali sulla dinamica dell'HIV.

"I modelli matematici possono essere utilizzati per analizzare e simulare un gran numero di scenari di trattamento, che sono spesso impossibili e/o estremamente difficili da studiare in contesti sperimentali in vivo e/o in vitro, " come spiega Vaidya. "I risultati di questi modelli possono anche fornire nuovi temi per ulteriori esperimenti. Per esempio, i risultati dei nostri modelli in questo studio suggeriscono che i farmaci con una pendenza maggiore della curva di risposta al farmaco, come inibitori della proteasi, sono più efficaci nel controllare le infezioni latenti, e quindi tali farmaci nei regimi di trattamento devono essere inclusi in ulteriori studi sperimentali".

Mentre questi risultati teorici offrono spunti utili per sviluppare protocolli di trattamento, questi studi sperimentali in vivo e in vitro sono necessari per progettare correttamente regimi di trattamento per un controllo efficace delle infezioni latenti. "Il nostro gruppo e i nostri collaboratori continueranno a sviluppare modelli matematici per studiare gli effetti della farmacodinamica sull'infezione latente dell'HIV, compresi i modelli con l'emergere della resistenza ai farmaci, " dice Vaidya. "Inoltre, il nostro futuro studio di modellizzazione includerà gli effetti della farmacodinamica dei farmaci sugli esiti del trattamento nei pazienti con HIV sotto condizionamento di droghe d'abuso, e identificare regimi di controllo ottimali per una riduzione efficace delle infezioni latenti".