neuroni che esprimono NPY, etichettati come punti colorati, in un cervello di zebrafish larvale. La codifica a colori indica la profondità delle cellule all'interno del tessuto, mostrando che i neuroni che esprimono NPY si trovano in tutto il cervello. Credito:Il laboratorio Prober
Il sonno è un comportamento cruciale per il corretto funzionamento di mente e corpo:basta chiedere a chiunque abbia passato una notte insonne. Ma i complessi meccanismi neurali alla base del sonno stanno appena iniziando a essere esplorati. Come parte di questa esplorazione, neurobiologi come il professore di biologia del Caltech David Prober mirano a costruire un catalogo di geni che regolano il sonno.
Ora, i ricercatori del laboratorio Prober hanno scoperto che due neuropeptidi precedentemente descritti (piccole proteine secrete dai neuroni) hanno ruoli cruciali nella promozione del sonno. Capire come questi e altri neuropeptidi promuovono il sonno o la veglia potrebbe un giorno portare a trattamenti migliori per i disturbi del sonno.
"I disturbi cronici del sonno sono prevalenti nella nostra società, e c'è una crescente evidenza che questi disturbi sono associati a diverse malattie comuni, compresi alcuni disturbi neurologici. Così, è importante sviluppare terapie per le persone con disturbi del sonno, " dice Prober. "La maggior parte dei farmaci usati per trattare i disturbi del sonno come l'insonnia agiscono ampiamente in tutto il cervello e non sono specifici per il sonno, e di fatto inducono uno stato di sonno innaturale che non consiste nel normale schema delle fasi del sonno. La speranza è che se riusciamo a identificare i neuropeptidi che promuovono la veglia o il sonno, alla fine possiamo progettare farmaci per indirizzare i loro recettori specifici per promuovere in modo più specifico la veglia o il sonno".
Il piccolo, zebrafish traslucido è un modello animale di recente sviluppo per studiare il sonno. Come gli umani, i pesci zebra dormono principalmente di notte e hanno un genoma ben caratterizzato. Recenti scoperte di diversi laboratori hanno dimostrato che meccanismi simili regolano il sonno nel pesce zebra e nell'uomo, suggerendo che le scoperte fatte nel pesce zebra si applicheranno agli umani.
In un articolo apparso nel numero del 7 dicembre della rivista Biologia attuale , un team guidato dallo studioso postdottorato di Caltech Chanpreet Singh descrive un ruolo di promozione del sonno per una piccola proteina neurale chiamata neuropeptide Y, o NPY. La molecola si trova in tutto il cervello ed è nota per regolare l'alimentazione e l'interazione sociale, ma il suo ruolo nel sonno non è stato chiaro. I ricercatori hanno ragionato sul fatto che il pesce zebra larvale sarebbe un modello utile per studiare il ruolo di NPY nel sonno perché in questa fase di sviluppo, gli animali non hanno ancora iniziato a nutrirsi o interagire socialmente, consentendo così un'analisi esclusivamente del ruolo di NPY nel sonno. Hanno scoperto che la sovrapproduzione di NPY ha fatto dormire di più gli animali, mentre gli animali privi di NPY dormivano di meno. I ricercatori hanno anche ingegnerizzato geneticamente il pesce zebra per essere completamente privo di neuroni che esprimono NPY e hanno scoperto che questi pesci dormivano molto meno.
Sembrava chiaro che NPY stesse promuovendo il sonno in questi animali, ma come? Per scoprire come NPY interagisce con altri noti promotori del sonno, i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente il pesce zebra per produrre NPY in eccesso, e, in quegli stessi animali, ha eliminato altri geni noti per essere coinvolti nel sonno. Hanno scoperto che l'effetto di NPY sul sonno dipende da un particolare gene che produce una sostanza chimica chiamata noradrenalina, noto anche come noradrenalina, che è noto per promuovere la veglia.
"Le nostre osservazioni suggeriscono che l'NPY favorisce il sonno inibendo l'effetto eccitante della noradrenalina, " dice Singh. "Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che un neuropeptide promotore della veglia, ipocretina, promuove la veglia stimolando la segnalazione della noradrenalina. Insieme, questi studi suggeriscono che il sistema della noradrenalina integra i segnali che promuovono il sonno e la veglia per determinare lo stato comportamentale di un animale".
Neuroni che producono il neuropeptide promotore del sonno NPVF, etichettato in questa immagine con una proteina fluorescente verde, all'interno del cervello larvale di zebrafish. Credito:Daniel A. Lee, Laboratorio Prober, Caltech
I processi biochimici che governano il sonno sono complessi, e NPY non è l'unico neuropeptide che il team di Prober ha dimostrato di regolare il sonno. In un precedente articolo apparso nel numero del 6 novembre della rivista eLife, ricercatori di Caltech e USC descrivono un secondo neuropeptide chiamato NPVF che sembra essere coinvolto anche nella promozione del sonno.
I ricercatori hanno iniziato a studiare NPVF quando lo studioso postdottorato di Caltech Daniel Lee, l'autore principale del documento eLife, appreso da un collega del Caltech nel laboratorio di Paul Sternberg, Bren Professore di Biologia, che un gene correlato a NPVF favorisce il sonno nel nematode Caenorhabditis elegans, un invertebrato. Ha deciso di testare se avrebbe fatto lo stesso o meno nel pesce zebra, che sono vertebrati. Infatti, il team ha scoperto che la sovrapproduzione genetica di NPVF ha provocato un aumento del sonno, mentre la delezione genetica di NPVF ha causato un aumento della veglia.
Il team ha quindi utilizzato una tecnica chiamata optogenetica per modificare il pesce zebra in modo che i neuroni che producono NPVF potessero essere stimolati con la luce. A differenza dei neuroni NPY, che si trovano in tutto il cervello, I neuroni NPVF sono localizzati in una piccola parte di una regione del cervello chiamata ipotalamo, ma questi neuroni proiettano in molte parti del cervello, comprese le regioni note per regolare il sonno. I ricercatori hanno teorizzato che i neuroni che producono NPVF potrebbero quindi regolare il sonno rilasciando peptidi NPVF in questi noti centri del sonno.
Quando i ricercatori hanno stimolato i neuroni NPVF, questo ha comportato un aumento del sonno, simile all'effetto della sovrapproduzione di NPVF. La stimolazione di questi neuroni ha anche soppresso l'attività neurale in tutto il cervello, producendo livelli di attività neurale coerenti con quelli osservati durante il normale sonno notturno. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i pesci zebra geneticamente modificati privi di neuroni NPVF dormivano di meno, producendo uno stato simile all'insonnia del disturbo del sonno umano.
"Questo è il primo esempio di una famiglia di neuropeptidi che favorisce il sonno sia negli invertebrati che nei vertebrati, " dice Lee. "Questo suggerisce che è coinvolto nella regolazione di una parte molto antica del sistema del sonno e quindi è probabilmente una parte centrale del meccanismo di controllo sonno-veglia".
Insieme, i risultati dei due documenti indicano che i neuropeptidi NPY e NPVF probabilmente promuovono il sonno nel pesce zebra e possono comportarsi in modo simile anche nei mammiferi.
"Il nostro primo obiettivo è scoprire i neuropeptidi che regolano il sonno, ma il passo successivo è capire come lo fanno, " dice Prober. "Ora sappiamo che NPY sta parlando con i neuroni che producono noradrenalina nel tronco cerebrale, ma non sappiamo ancora come NPVF induca il sonno. Ora che abbiamo identificato alcuni pezzi del puzzle, dobbiamo capire come metterli insieme."
Il eLife l'articolo è intitolato "Regolazione genetica e neuronale del sonno da parte del neuropeptide VF". Il Biologia attuale l'articolo è intitolato "Neuropeptide Y regola il sonno modulando la segnalazione noradrenergica".
