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Il sistema immunitario umano è una complessa rete di organi, cellule e proteine che difendono il corpo da infezioni e malattie. Mentre i nostri corpi lavorano costantemente per garantire che le infezioni invasive non violino le difese, i virus stanno lavorando altrettanto duramente per costringere il nostro sistema immunitario a consentire l'accesso e rimanere quiescenti.
Un team di ricercatori del Dipartimento di Scienze Biologiche e dell'Istituto di Biofisica Molecolare della Florida State University ha scoperto un meccanismo utilizzato da un virus cancerogeno per eludere le risposte del sistema immunitario che normalmente attiverebbero risposte antivirali e soppressione del virus.
Il lavoro del gruppo, pubblicato questo mese negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , rivela dettagli chiave che aiuteranno ad approfondire la nostra comprensione di come i virus eludano efficacemente le risposte immunitarie, che guidano anche lo sviluppo e la crescita del tumore.
"Il sistema immunitario umano è normalmente molto efficace nel riconoscimento dell'infezione virale e nel successivo lancio di difese antivirali", ha affermato Qian Yin, professore assistente di scienze biologiche. "L'RNA e il DNA virale possono essere rilevati dai sensori immunitari dell'ospite per innescare potenti risposte immunitarie antivirali. Pertanto, affinché i virus stabiliscano l'infezione e persistano nell'ospite, i virus hanno sviluppato meccanismi elaborati per eludere queste risposte immunitarie dell'ospite. Il nostro lavoro è particolarmente interessato a come si ottiene questa evasione."
L'enzima GMP-AMP sintasi ciclico, o cGAS, è uno dei sensori immunitari dell'ospite più critici. Rileva il DNA virale e si lega al DNA a doppio filamento per avviare risposte antivirali e pro-infiammatorie che bloccano l'invasore nelle sue tracce o ne riducono l'efficacia. Poiché il cGAS funge da guardiano del sistema immunitario del corpo, è l'obiettivo principale di molte infezioni virali, incluso l'herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi, o KSHV, uno dei sette virus noti che causano collettivamente circa il 15% dei tumori umani.
Il KSHV provoca diversi tipi di cancro, il più delle volte in individui immunocompromessi:il sarcoma di Kaposi colpisce il rivestimento dei vasi sanguigni e linfatici; il linfoma a versamento primario provoca un accumulo di liquidi nei tessuti che rivestono il torace e le cavità addominali; e un sottoinsieme della malattia multicentrica di Castleman, una malattia rara che causa la crescita eccessiva di cellule all'interno dei linfonodi del corpo.
Nel 2015, il professore di scienze biologiche Fanxiu Zhu, specializzato nella ricerca sul KSHV, e il suo laboratorio hanno scoperto una proteina KSHV come primo inibitore virale di cGAS. Hanno chiamato questa proteina KicGAS.
"Mentre ricerche precedenti hanno mostrato che questa proteina KSHV inibisce l'attività enzimatica del cGAS, il modo in cui svolge il suo lavoro è rimasto poco chiaro", ha affermato Zhu, uno dei coautori di questo studio. "Il nostro lavoro attuale ha risolto la struttura cristallina di questa proteina. Le semplici unità ripetitive della proteina virale formano una lunga catena polimerica, spiegando come si lega al DNA in modo più efficiente e fornendo informazioni sulla sua inibizione competitiva dell'attività cGAS. L'inaspettata natura polimerica di questa proteina virale la separa da altri noti parenti virali, il che suggerisce anche una coevoluzione tra i virus e i loro ospiti."
L'enzima cGAS ei suoi segnali trasmessi sono cruciali non solo per l'immunità antivirale ma anche per l'immunità ai tumori.
"Scoprire i meccanismi alla base con cui il KSHV inibisce il cGAS è essenziale per capire come i virus causano i tumori umani e come l'evasione delle risposte immunitarie dell'ospite contribuisce allo sviluppo dei tumori", ha affermato la borsista post-dottorato Debipreeta Bhowmik, un altro coautore dello studio. "Le cellule tumorali di solito replicano attivamente il loro DNA con un sistema di controllo della qualità meno rigido e ora è noto che i DNA anormali delle cellule tumorali vengono rilevati dai cGAS nelle cellule immunitarie per attivare l'immunità antitumorale per distruggere le cellule tumorali".
È ipotizzabile che se il cGAS viene attivato e non eluso dai virus, il KSHV non può infettare efficacemente l'ospite a causa dell'immunità antivirale mediata da cGAS, che impedisce lo sviluppo del tumore del sarcoma di Kaposi, ha spiegato Bhowmik. + Esplora ulteriormente
