Grazie ai progressi della genomica degli ultimi decenni, i ricercatori ora conoscono le mutazioni genetiche responsabili di molte malattie. Tuttavia, i ricercatori spesso non sanno ancora come la mutazione porti alla malattia, cosa cambia all'interno delle cellule per causare i sintomi. Capire questo pezzo mancante, il meccanismo della malattia, non solo fa avanzare la comprensione della malattia, ma può essere essenziale per lo sviluppo di un trattamento o di una prevenzione. Ad esempio, se i ricercatori sanno che una mutazione porta alla creazione di una proteina difettosa e che l'accumulo di questa proteina difettosa causa la malattia, possono progettare farmaci che porteranno alla distruzione della proteina.

I ricercatori del laboratorio del membro del Whitehead Institute Richard Young hanno studiato un processo chiamato condensazione biomolecolare che aiuta a organizzare dove le molecole finiscono nelle cellule e sospettavano che l'interruzione di questo processo potesse essere un meccanismo di malattia comune sottovalutato. I condensati sono strutture che si formano quando molte molecole si uniscono in modo lasco per creare una goccia che si separa dall'altro contenuto della cellula, come una goccia d'olio sospesa nell'acqua. L'ultima ricerca del laboratorio Young, pubblicata su Developmental Cell l'8 luglio, suggerisce che l'interruzione dei condensati è davvero pervasiva in tutti i tipi di malattie in tutto il corpo. Il documento fornisce ai ricercatori un catalogo di casi probabili. Sperano che questo catalogo venga utilizzato per approfondire la comprensione delle malattie in cui i condensati svolgono un ruolo e, in definitiva, per sviluppare nuove terapie per tali malattie.

Crescente consapevolezza della biologia del condensato

Solo alcune molecole - alcune proteine ​​​​e RNA - formano condensati, perché contengono regioni che sono in grado di legarsi liberamente. La maggior parte delle proteine ​​ha regioni che si legano molto fortemente solo a molecole specifiche, come una chiave che si inserisce saldamente in una serratura. Le proteine ​​che formano condensa, invece, tendono a creare molte connessioni sciolte e meno specifiche l'una con l'altra, legandosi insieme ad alte concentrazioni fino a creare una gocciolina. Le cellule utilizzano i condensati per raccogliere le molecole dove sono necessarie all'interno della cellula, ad esempio, le molecole necessarie per trascrivere i geni possono formare condensati vicino a quei geni.

Ricercatori sulla condensa, tra cui Young, che è anche professore di biologia al Massachusetts Institute of Technology, hanno dimostrato negli ultimi anni che i condensati svolgono un ruolo in molti importanti processi cellulari. È stato anche dimostrato che la rottura della condensa si verifica in un numero piccolo ma crescente di malattie, in particolare nei disturbi neurodegenerativi. Tuttavia, quando i ricercatori sono alla ricerca di meccanismi patologici, l'interruzione del condensato spesso non viene presa in considerazione. Dato il modo in cui comunemente i condensati svolgono un ruolo nella biologia sana, i ricercatori del laboratorio Young sospettavano che la loro interruzione potesse essere comune nelle malattie. Il dottorando nel laboratorio Young e co-primo autore Salman Banani, che è anche un patologo al Brigham and Women's Hospital, ha iniziato a sospettare altrettanto durante la sua formazione clinica, mentre esaminava i dati di sequenziamento genetico per i malati di cancro.

"L'obiettivo era valutare la rilevanza clinica delle mutazioni nei genomi dei tumori e come ciò potrebbe influire sull'assistenza per ciascun paziente. Ho notato che molte delle mutazioni che stavo esaminando interessavano in modo sospetto regioni della proteina che pensavo potessero essere coinvolte in condensazione", dice Banani. "Questo mi ha portato a chiedermi quanto spesso le mutazioni della malattia umana colpiscano le regioni che formano condensa, se avessimo trascurato una causa potenzialmente diffusa di malattia umana e se i patologi dovessero considerare le proprietà di condensazione in una qualsiasi delle nostre valutazioni delle mutazioni".

Quando Banani si è unito al laboratorio Young, aveva ancora in mente il potenziale significato clinico delle mutazioni nelle proteine ​​che formano condensa. Anche i dottorandi del laboratorio Young e co-primi autori del documento Lena Afeyan e Susana Wilson Hawken, che avevano studiato come i farmaci interagiscono con i condensati, erano ansiosi di affrontare la questione di come i condensati in generale contribuiscano alla malattia.

Condensa e malattie

I ricercatori hanno compilato un elenco di proteine ​​che si pensa formino condensati e hanno mappato le posizioni delle regioni che formano condensa all'interno di ciascuna proteina. Hanno anche stilato un elenco di mutazioni genetiche note per causare o contribuire a un'ampia varietà di malattie, comprese le malattie in cui una mutazione di un singolo gene è responsabile della malattia e di una serie di tumori. Successivamente, i ricercatori hanno mappato ogni mutazione sulla parte di ciascuna proteina che colpisce. Da questo lavoro, hanno creato un elenco di mutazioni che causano malattie che si verificano all'interno delle regioni di formazione del condensato delle proteine. Hanno ipotizzato che queste mutazioni avrebbero più probabilità di influenzare la capacità delle proteine ​​di formare condensati.

I ricercatori hanno finito con un catalogo di oltre 36.000 mutazioni che causano malattie, che colpiscono più di 1.000 proteine, che probabilmente interrompono i condensati. Le mutazioni nel catalogo contribuiscono a più di 1.700 malattie, inclusi più di 550 tumori, che colpiscono collettivamente ogni parte del corpo. Ora, i ricercatori sperano che le persone che studiano queste malattie possano utilizzare il loro catalogo come punto di partenza per verificare se l'interruzione del condensato possa effettivamente essere un meccanismo alla base della malattia. Ciò a sua volta può fornire opportunità per sviluppare terapie mirate ai condensati.

"Se ora sappiamo che una mutazione colpisce una proteina che probabilmente risiede in un condensato, possiamo testare nelle cellule per vedere se e come la mutazione colpisce i condensati e se questo effetto è rilevante per la malattia sottostante", afferma Wilson Hawken. "Poi potremmo testare un pannello di farmaci per vedere se siamo in grado di salvare la normale formazione di condensa e se questo sarebbe un buon modo per curare quella particolare malattia".

I ricercatori hanno testato un campione delle proteine ​​e delle mutazioni dal loro catalogo per verificare che il catalogo sia un buon predittore di mutazioni che interrompono i condensati. Hanno selezionato tredici proteine ​​in grado di formare condensati nelle cellule staminali embrionali di topo e hanno introdotto mutazioni che causano malattie rilevanti nelle proteine ​​all'interno di quelle cellule. Delle quindici mutazioni che introdussero, tredici disgregarono i condensati; questo alto tasso di interruzione suggerisce che il catalogo è un forte strumento predittivo.

È interessante notare che diverse mutazioni hanno interrotto i condensati in modi diversi. L'effetto più comune è stato quello di ridurre la capacità delle proteine ​​di unire i condensati. Tuttavia, una mutazione ha invece aumentato la capacità delle proteine ​​​​di unirsi ai condensati e un'altra ha interessato il punto in cui i condensati sono finiti nelle cellule, in tutta la cellula anziché nel nucleo. Determinare il modo specifico in cui una mutazione colpisce i condensati sarà importante per comprendere i meccanismi della malattia e sviluppare farmaci per invertire gli effetti della mutazione.

"Questo catalogo è un ottimo punto di partenza per porre molte domande sulla disregolazione del condensato come meccanismo di malattia, ad esempio in che modo i cambiamenti nelle proprietà dei condensati influenzano i processi cellulari che si verificano in questi condensati? Noi e altri crediamo che i condensati potrebbero avere profonde implicazioni per sviluppo di malattie e farmaci, proprio come hanno avuto nella biologia molecolare di base, e la nostra speranza con questo catalogo è di poter abbassare la barriera all'ingresso per molti più ricercatori sulle malattie per iniziare a studiarli", afferma Afeyan.

I ricercatori sperano che il loro catalogo si riveli utile nella ricerca di altri, e sperano anche che aumenti la consapevolezza della probabile pervasività della disregolazione del condensato nelle malattie, anche al di là delle istanze nel catalogo.

"Probabilmente ci sono molti casi non coperti dal catalogo, come quando la mutazione non colpisce direttamente la proteina che forma il condensato, ma colpisce piuttosto uno dei suoi regolatori", afferma Young. "Penso che stiamo solo vedendo la punta dell'iceberg in termini di prevalenza della disregolazione del condensato nella malattia. La mia visione per il futuro è che i ricercatori considereranno un modello del condensato tra i modelli convenzionali quando cercheranno il potenziale meccanismo di malattia alla base di qualsiasi mutazione."