Il nucleo di ciascuna delle tue cellule contiene tutte le informazioni genetiche (il genoma) necessarie per costruire ogni tipo di cellula e proteina in tutto il tuo corpo. Come una biblioteca complessa in uno spazio minuscolo 50 volte più piccolo della larghezza di un capello umano, i geni sono organizzati in regioni precise in tre dimensioni.
Oltre al genoma, il nucleo contiene strutture chiamate corpi nucleari che contengono alte concentrazioni di proteine e acidi nucleici specifici. Il ruolo dei corpi nucleari, tuttavia, è rimasto un mistero per quasi un secolo. Un nuovo studio condotto dal laboratorio di Mitch Guttman del Caltech, professore di biologia, mostra che questi corpi nucleari possono agire come fabbriche in miniatura per consentire una produzione efficiente di mRNA.
Lo splicing dell'mRNA è una parte fondamentale del processo che avviene quando le istruzioni codificate del DNA vengono trasformate in una proteina funzionale. Dopo che un gene è stato trascritto dal DNA all'RNA, le sezioni estranee (chiamate introni) devono essere tagliate, un processo facilitato dallo splicing degli enzimi.
Nel nuovo studio, i ricercatori del Caltech hanno esaminato un particolare tipo di corpo nucleare, chiamato speckle nucleare, che contiene alte concentrazioni di enzimi di splicing. Il team di Guttman ha scoperto che il genoma si sposta fisicamente in modo che i geni altamente trascritti siano in prossimità delle macchie, consentendo uno splicing più efficiente.
I risultati hanno implicazioni sia per la comprensione scientifica fondamentale della relazione tra struttura nucleare e funzione cellulare sia, in definitiva, per il futuro sviluppo di terapie per malattie in cui è interessato lo splicing dell'mRNA, comprese condizioni neurodegenerative come la SLA.
L'articolo che descrive i risultati è stato pubblicato sulla rivista Nature l'8 maggio. Si intitola "L'organizzazione del genoma attorno alle macchioline nucleari guida l'efficienza dello splicing dell'mRNA".
Per un decennio, i ricercatori del laboratorio Guttman hanno studiato come è organizzato spazialmente il nucleo:in altre parole, la disposizione della biblioteca. Le strutture 3D in cui è ordinato il DNA rendono alcuni geni più o meno accessibili ai macchinari che convertono il DNA in mRNA, e il nuovo studio mostra che la struttura fisica del genoma collega la trascrizione con il processo di splicing.
Una cellula muscolare, ad esempio, sposterà il suo genoma in modo tale che i geni altamente trascritti per l’attività muscolare si trovino fisicamente in prossimità delle macchioline nucleari, dove alte concentrazioni di enzimi di splicing rendono lo splicing dell’RNA particolarmente efficiente. Una cellula neuronale, invece, riorienterà il suo genoma nello spazio in modo che i geni necessari per produrre cellule specializzate per la funzione neurologica siano più vicini alle macchioline.
"Sappiamo che lo splicing dipende dagli enzimi e qualsiasi mutazione che interrompe la concentrazione degli enzimi ha effetti drammatici", afferma Prashant Bhat, ricercatore associato post-dottorato in biologia e ingegneria biologica e primo autore dello studio.
"In precedenza, tendevamo a pensare allo splicing come a una costante:crei un pre-mRNA; lo unisci. Ora sappiamo che l'organizzazione fisica del nucleo fa una grande differenza nell'efficienza dello splicing e, per estensione, di altri processi ."
Molte malattie, compresi i disturbi neurodegenerativi e il cancro, hanno una caratteristica comune:lo splicing disfunzionale dell’RNA. Sebbene non sia noto se lo splicing improprio sia una causa primaria di malattia o un effetto, in definitiva, il processo di splicing è un obiettivo promettente per le terapie.
Ad esempio, le malattie in cui viene prodotto un numero inadeguato di proteine (note come malattie da aploinsufficienza) potrebbero essere trattate riposizionando la copia normale del gene per quella proteina vicino ai granelli nucleari per aumentare lo splicing e ripristinare livelli proteici sani.