Il DNA è costantemente danneggiato da vari agenti ambientali e processi metabolici. Per mantenere l’integrità del genoma e prevenire le mutazioni, le cellule hanno sviluppato complessi percorsi di risposta al danno del DNA (DDR). Un passaggio chiave nella DDR è l'attivazione della chinasi atassia-telangectasia mutata (ATM). ATM fosforila numerosi substrati per orchestrare la riparazione del DNA e i punti di controllo del ciclo cellulare.

I ricercatori del Francis Crick Institute hanno ora mappato la rete di segnalazione a valle dell’ATM utilizzando inibitori chimici, spettrometria di massa quantitativa e approcci genetici. Questi studi hanno rivelato ruoli critici per la chinasi CHK2 e l'ubiquitina ligasi RNF8 per la segnalazione del danno al DNA di diversi substrati ATM.

Una scoperta interessante dello studio è la fosforilazione gerarchica dei substrati ATM. Alcuni substrati, come la chinasi del checkpoint CHK2, sono direttamente fosforilati da ATM, mentre altri, come la variante istonica H2AX, sono fosforilati dalle chinasi a valle attivate da ATM. Questa fosforilazione gerarchica garantisce che le diverse risposte ai checkpoint di riparazione del DNA e del ciclo cellulare siano attivate in modo coordinato.

Nel complesso, questo lavoro fornisce una comprensione dettagliata della rete di segnalazione ATM e di come coordina la riparazione del DNA e i punti di controllo del ciclo cellulare per mantenere l'integrità del genoma. Questa conoscenza potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie per il cancro e altre malattie caratterizzate da danni al DNA.