I chimici della Scripps Research hanno compiuto un'impresa a lungo sfuggente nel campo della chimica sintetica:l'invenzione di un metodo ampiamente utile per costruire "centri gamma chirali" su semplici composti di partenza chiamati acidi carbossilici. Il metodo estende in modo significativo la capacità dei chimici di costruire e modificare molecole farmaceutiche complesse e altri prodotti chimici preziosi.
L'articolo "Enantioselettivo remoto metilene C−H (etero)Arilazione di cicloalcani carbossilici" è stato pubblicato sulla rivista Science .
Il termine chirale si riferisce a un tipo di asimmetria che consente ad alcuni composti chimici di esistere in forme levogire e destrorse. Spesso solo una di queste forme possiede l'attività biochimica desiderata, ma per i chimici di sintesi le reazioni stereoselettive, ovvero quelle che producono proprio la forma desiderata, sono quasi sempre impegnative.
Il nuovo metodo consente ciò che era impossibile tranne che in casi ristretti:creare un centro di asimmetria chirale in una posizione difficile da raggiungere chiamata posizione "gamma" su un acido carbossilico ciclico.
"Questo approccio offre un accesso senza precedenti e relativamente facile a un ampio insieme di carbocicli chirali che sono strutture privilegiate per i programmi di scoperta di farmaci dell'industria farmaceutica", afferma l'autore senior dello studio Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp Professori di Chimica e Scienze Bristol Myers Squibb ha una cattedra di chimica presso la Scripps Research.
I co-primi autori sono stati Tao Zhang, Ph.D., e Zi-Yu Zhang, Ph.D., entrambi associati di ricerca post-dottorato nel laboratorio Yu.
Lo sviluppo di prodotti farmaceutici a piccole molecole o di altri prodotti chimici comporta tipicamente la costruzione di molte centinaia o migliaia di composti, ciascuno dei quali rappresenta una variazione su un tema strutturale centrale. Una volta costruite, queste "biblioteche" di composti vengono metodicamente testate per verificarne l'attività biologica o chimica desiderata; in questo modo, gli sviluppatori possono concentrarsi sul composto migliore per un ulteriore perfezionamento.
Naturalmente, nel costruire queste librerie e nel realizzare varianti più raffinate, i chimici vorrebbero disporre di tecniche semplici e versatili per costruire e modificare le molecole. Ma mentre i loro strumenti sono migliorati notevolmente nel corso degli anni, alcuni tipi di trasformazione molecolare sono rimasti sostanzialmente irrealizzabili, nonostante l'ovvio valore che avrebbero.
La costruzione di centri chirali gamma utilizzando acidi carbossilici facilmente disponibili è stata una di queste, sfidando gli sforzi di importanti laboratori di chimica sintetica.
Il successo del laboratorio Yu è dipeso dallo sviluppo di speciali molecole "ligandi" contenenti elementi strutturali sia ossazolina che piridone. Le molecole del ligando aiutano a portare il catalizzatore della reazione nel punto giusto sul composto iniziale.
In questo caso, si fissano a un punto dell’acido carbossilico di partenza – che contiene un anello composto principalmente da atomi di carbonio – e dirigono un atomo di palladio che rompe il legame verso la distante posizione gamma sull’altro lato dell’anello. L'effetto è quello di rimuovere un atomo di idrogeno dall'atomo di carbonio della spina dorsale nel punto mirato, consentendo a un nuovo gruppo di atomi di legarsi al carbonio, aggiungendo così complessità alla molecola in modo preciso.
Questo tipo di reazione è chiamata "attivazione C-H" e negli ultimi dieci anni Yu e il suo team hanno segnalato metodi di attivazione C-H simili per costruire centri chirali nelle posizioni "alfa" e "beta" sugli acidi carbossilici.
I chimici hanno dimostrato la potenza e la versatilità del loro nuovo metodo utilizzandolo per creare centri gamma chirali su un'ampia varietà di composti di partenza di acidi carbossilici relativamente semplici contenenti anelli da cinque a otto atomi di carbonio.
In un caso, hanno ottenuto una sintesi in un unico passaggio di una versione chirale di una molecola farmacologica antitumorale chiamata inibitore dell’HDAC, il cui metodo di sintesi standard e brevettato richiede 10 passaggi e una costosa separazione per ottenere campioni puri dei mancini o destrimani. modulo consegnato.
Il team ha utilizzato la nuova tecnica anche per aggiungere complessità alle molecole farmacologiche esistenti, compreso l'ormone steroideo pregnenolone.
Infine, i chimici hanno dimostrato di poter utilizzare il loro nuovo approccio in sequenza su una molecola iniziale per costruire tre centri chirali, incluso un centro chirale "delta" molto impegnativo.
Il laboratorio Yu sta ora lavorando per estendere il nuovo approccio in modo che possa essere utilizzato per creare altri tipi di molecole chirali.
Ulteriori informazioni: Tao Zhang et al, (etero)arilazione enantioselettiva remota del metilene C−H degli acidi cicloalcano carbossilici, Scienza (2024). DOI:10.1126/science.ado1246
Informazioni sul giornale: Scienza
Fornito da The Scripps Research Institute
