I ricercatori del MIT hanno scoperto un modo per rendere i batteri più vulnerabili a una classe di antibiotici noti come chinoloni, che includono ciprofloxacina e sono spesso usati per trattare infezioni come Escherichia coli e Staphylococcus aureus.

La nuova strategia supera una limitazione fondamentale di questi farmaci, che è che spesso falliscono contro le infezioni che presentano un'altissima densità di batteri. Questi includono molti cronici, infezioni difficili da trattare, come Pseudomonas aeruginosa, spesso trovato nei polmoni dei pazienti con fibrosi cistica, e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA).

"Dato che il numero di nuovi antibiotici in fase di sviluppo sta diminuendo, affrontiamo sfide nel trattamento di queste infezioni. Quindi sforzi come questo potrebbero consentirci di espandere l'efficacia degli antibiotici esistenti, "dice James Collins, il Termeer Professor of Medical Engineering and Science presso l'Institute for Medical Engineering and Science (IMES) del MIT e il Dipartimento di Ingegneria Biologica e l'autore senior dello studio.

Arnaud Gutiérrez, un ex postdoc del MIT, e Saloni Jain, un recente destinatario del dottorato di ricerca della Boston University, sono gli autori principali dello studio, che appare nell'edizione online del 7 dicembre di Cellula molecolare .

Superare le difese batteriche

I batteri che sono diventati tolleranti a un farmaco entrano in uno stato fisiologico che consente loro di eludere l'azione del farmaco. (Questo è diverso dalla resistenza batterica, che si verifica quando i microbi acquisiscono mutazioni genetiche che li proteggono dagli antibiotici.) "La tolleranza non è ben compresa, e non abbiamo i mezzi per aggirarlo o superarlo, " dice Collins.

In uno studio pubblicato nel 2011, Collins e i suoi colleghi hanno scoperto che potrebbero aumentare la capacità degli antibiotici noti come aminoglicosidi di uccidere i batteri tolleranti ai farmaci fornendo un tipo di zucchero insieme al farmaco. Lo zucchero aiuta ad aumentare il metabolismo dei batteri, rendendo più probabile che i microbi subiscano la morte cellulare in risposta al danno al DNA causato dall'antibiotico.

Però, gli aminoglicosidi possono avere gravi effetti collaterali, quindi non sono molto usati. Nel loro nuovo studio, Collins e i suoi colleghi hanno deciso di esplorare se potevano utilizzare un approccio simile per aumentare l'efficacia dei chinoloni, una classe di antibiotici usata più spesso degli aminoglicosidi. I chinoloni agiscono interferendo con enzimi batterici chiamati topoisomerasi, che aiutano con la replicazione e la riparazione del DNA.

Con i chinoloni, i ricercatori hanno scoperto che non era sufficiente aggiungere solo zucchero; hanno anche dovuto aggiungere un tipo di molecola nota come accettore terminale di elettroni. Gli accettori di elettroni svolgono un ruolo essenziale nella respirazione cellulare, il processo che i batteri usano per estrarre energia dallo zucchero. Nelle cellule, l'accettore di elettroni è solitamente ossigeno, ma altre molecole, compreso fumarato, un composto organico acido che viene utilizzato come additivo alimentare, può anche essere utilizzato.

Nei test su colonie batteriche ad alta densità coltivate in un piatto da laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che la somministrazione di chinoloni insieme a glucosio e fumarato potrebbe eliminare diversi tipi di batteri, tra cui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, e Mycobacterium smegmatis, un parente stretto del batterio che causa la tubercolosi.

"Se aggiungi semplicemente una fonte di carbonio come il glucosio, non è abbastanza per consentire al chinolone di uccidere. Se aggiungi semplicemente ossigeno, o un altro accettore di elettroni terminale, anche questo di per sé non è sufficiente a causare l'uccisione. Ma se combini i due, puoi debellare l'infezione tollerante, " dice Collins.

stato metabolico

I risultati suggeriscono che le infezioni batteriche ad alta densità consumano rapidamente nutrienti e ossigeno dal loro ambiente, che poi li provoca ad entrare in uno stato di fame che li aiuta a sopravvivere. In questo stato, riducono notevolmente la loro attività metabolica, che consente loro di evitare il percorso di morte cellulare che normalmente viene attivato quando il DNA è danneggiato dagli antibiotici.

"Questa scoperta evidenzia che lo stato metabolico dell'insetto influenza in modo significativo il modo in cui l'antibiotico avrà un impatto sull'insetto. E, affinché l'antibiotico sia efficace come agente di uccisione, richiede la respirazione cellulare a valle come parte del processo, " dice Collins.

I ricercatori ora sperano di testare questo approccio nelle infezioni batteriche negli animali, e stanno anche esplorando come fornire al meglio la combinazione di farmaci per diversi tipi di infezioni. Un trattamento topico potrebbe funzionare bene per le infezioni da Staphylococcus aureus, mentre una versione per inalazione potrebbe essere utilizzata per trattare le infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa, dice Collins.

Collins spera anche di testare questo approccio con altri tipi di antibiotici, compresa la classe che include penicillina e ampicillina.

"Questo studio incoraggia il lavoro per trovare nuovi modi per stimolare la respirazione batterica e quindi migliorare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (o anche non-ossigeno) durante il trattamento antibiotico, per una migliore eradicazione dei batteri patogeni, in particolare quelli che hanno una bassa attività metabolica che può renderli tolleranti agli antimicrobici, "dice Karl Drlica, professore al Public Health Research Institute della Rutgers New Jersey Medical School, che non è stato coinvolto nella ricerca.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.