La biologa molecolare Emily Hodges, assistente professore di biochimica, studia gli elementi regolatori del nostro genoma ed è interessata ad analizzare il modo in cui i cambiamenti nella sequenza del DNA influenzano la regolazione genetica.

L'espressione dei geni è controllata da elementi regolatori della sequenza del DNA come i potenziatori genici, che aiutano ad aumentare l'espressione di un gene bersaglio.

Cambiamenti specie-specifici nella funzione del potenziatore possono derivare da cambiamenti nella sequenza del DNA che si verificano direttamente all'interno di un singolo potenziatore (cis) o all'interno dell'ambiente cellulare in un modo che può influenzare migliaia di potenziatori (trans). Ad esempio, un fattore di trascrizione, una proteina mobile che guida l'espressione di un gene bersaglio, è un elemento transregolatore in grado di legare e controllare potenziatori su diversi cromosomi.

Storicamente, gli scienziati hanno avuto difficoltà a determinare i contributi individuali di questi due meccanismi alla divergenza dell'espressione genetica.

I laboratori di Hodges e dell'ex collega Tony Capra, che ora è professore associato di epidemiologia e biostatistica presso l'Università della California, a San Francisco, hanno utilizzato ATAC-STARR-seq, una tecnica reporter su scala genomica sviluppata dal laboratorio di Hodges, per districare i contributi relativi dei meccanismi di regolamentazione cis e trans alla divergenza di regolamentazione genetica tra gli esseri umani strettamente imparentati e i macachi rhesus. L'articolo "L'evoluzione normativa dei geni umani è guidata dalla divergenza della funzione degli elementi regolatori sia in cis che in trans" è stato pubblicato su Cell Genomics nell'aprile 2024.

Con ATAC-STARR-seq, i ricercatori, guidati dal neolaureato del laboratorio Hodges Tyler Hansen e dalla neolaureata del laboratorio Capra Sarah Fong, hanno esaminato gli effetti di diverse sequenze di DNA (cambiamenti cis) nel contesto di diversi ambienti cellulari (cambiamenti trans) e viceversa e hanno trovato un numero sostanzialmente più elevato di cambiamenti trans nell'attività di regolazione genetica rispetto a quanto osservato in precedenza.

Le differenze tra le specie sono spesso attribuite alla variazione della sequenza (cis), ma i laboratori Hodges e Capra hanno scoperto un ruolo sostanziale per le differenze dell'ambiente cellulare (trans) nel determinare la divergenza di regolamentazione dei geni tra le specie. Questo lavoro sfida l'attuale pensiero secondo cui i cambiamenti regolatori cis sono alla base della maggior parte delle divergenze nell'attività normativa e sostiene un ruolo fondamentale per i cambiamenti regolatori trans nel guidare l'evoluzione regolatoria dei geni.

L'analisi dei contributi relativi dei meccanismi cis e trans della divergenza nella regolamentazione dei geni ha implicazioni per i campi della regolazione dei geni, della genetica delle popolazioni umane e dell'evoluzione dei primati.

Andando avanti, Hodges sta cercando di estendere le scoperte oltre l’evoluzione umana per capire come i meccanismi cis e trans di regolazione genetica contribuiscono alle differenze nel rischio di malattie umane. Queste domande sono fondamentali per comprendere malattie come il cancro, in cui l'interazione tra cambiamenti di sequenza, epigenetica e ambiente cellulare ha un forte impatto sugli esiti della malattia.

Un articolo in anteprima che discute di questa ricerca è stato pubblicato nello stesso numero di Cell Genomics .