La leishmaniosi è un'importante malattia umana e veterinaria causata dai parassiti della Leishmania che colpisce 12 milioni di persone in oltre 98 paesi endemici. La malattia sta emergendo in Europa a causa del cambiamento climatico e del massiccio spostamento della popolazione. È noto che il parassita si adatta rapidamente a nuovi ambienti con importanti conseguenze per l'esito della malattia. È stato quindi riconosciuto come una minaccia emergente per la salute pubblica per l'UE.

In un documento, pubblicato in Natura Ecologia &Evoluzione , scienziati dell'Institut Pasteur di Parigi e del Centre for Genomic Regulation (CRG) di Barcellona, in collaborazione con i team dell'Istituto di Medicina Tropicale di Anversa (ITM) e dell'Università di Montpellier, hanno ora dimostrato che l'adattamento alla Leishmania deriva da amplificazioni cromosomiche frequenti e reversibili. Tali variazioni, chiamate aneuploidie, sono simili a quelli che si verificano in molti tipi di cancro.

Questi risultati rappresentano un passo importante verso una migliore comprensione dell'infezione umana da Leishmania, con rilevanza per la resistenza ai farmaci parassiti, patogenicità, e trofismo tissutale. Questa nuova visione dell'instabilità genomica di Leishmania dovrebbe aprire la strada all'identificazione dei meccanismi di resistenza ai farmaci parassiti in contesti clinicamente rilevanti e aiutare a scoprire biomarcatori con valore diagnostico e prognostico.

La leishmaniosi è tra le cinque malattie parassitarie più importanti al mondo, con circa 350 milioni di persone a rischio di infezione. La malattia provoca uno spettro di manifestazioni cliniche che vanno da forme cutanee deturpanti a forme viscerali fatali, che deriva dall'infezione da diverse specie di parassiti di Leishmania. Questi parassiti unicellulari si adattano a una notevole gamma di ospiti. Crescono come parassiti extracellulari all'interno dei flebotomi dei flebotomi che trasmettono la Leishmania a una varietà di vertebrati, come roditori, cani, e umani, dove crescono all'interno delle cellule immunitarie, in particolare i macrofagi, causando gravi patologie che possono portare alla morte.

La leishmaniosi è una delle malattie più trascurate e di conseguenza attira un'attenzione limitata. Non esiste un vaccino umano e sono disponibili solo pochi trattamenti, tutti che mostrano una o più limitazioni importanti rispetto all'amministrazione, tossicità o costo. Persino peggio, un segno distintivo della biologia di Leishmania sembra essere la sua capacità di adattarsi a una varietà di fluttuazioni imprevedibili all'interno del suo ospite umano, in particolare interventi farmacologici, con importanti conseguenze sull'esito della malattia, come dimostrato dall'emergere di isolati clinici resistenti ai farmaci.

Per identificare i meccanismi genetici che guidano l'adattamento genomico di Leishmania, scienziati dell'Institut Pasteur di Parigi e del Centre for Genomic Regulation (CRG) di Barcellona, in collaborazione con i team dell'Istituto di medicina tropicale di Anversa (ITM) e dell'Università di Montpellier hanno sviluppato nuove tecniche per la genomica comparativa, basato su sequenziamento di nuova generazione e analisi in silico. Il loro lavoro, che è pubblicato in Natura Ecologia ed Evoluzione , mostra per la prima volta l'esistenza in Leishmania di una relazione tra i cambiamenti nel numero di copie cromosomiche e la selezione di nuovi alleli importanti per la sopravvivenza del parassita.

L'aspetto più sorprendente di questo lavoro è l'osservazione che Leishmania riesce a combinare la selezione degli alleli con il mantenimento di un'elevata diversità genetica. Normalmente questi due processi dovrebbero escludersi a vicenda, e ci si aspetterebbe che un parassita sottoposto a una forte selezione perda rapidamente la sua diversità genetica. Nella Leishmania, però, le frequentissime duplicazioni cromosomiche consentono di combinare entrambi. Infatti, il parassita mantiene la sua diversità consentendo la selezione simultanea della stessa combinazione di alleli in individui geneticamente diversi.

Gerald Spath, Direttore dell'Unità di Parassitologia Molecolare e Segnalazione presso l'Institut Pasteur di Parigi, che ha diretto la parte sperimentale di questo studio, commenti:"Base, applicato, e la ricerca clinica in Leishmania è condotta quasi esclusivamente utilizzando parassiti provenienti da colture a lungo termine. Il nostro studio mostra che il genoma del parassita si evolve molto velocemente in condizioni di laboratorio. Questo deve essere considerato quando si studia la biologia dei parassiti e si cercano nuovi biomarcatori, droghe, o candidati al vaccino. Il futuro della ricerca sulla Leishmania dovrebbe essere condotto in modo più integrato, considerando le complesse interazioni genetiche tra parassita, ospite vertebrato e vettore di insetti, e in condizioni clinicamente rilevanti, ad esempio utilizzando parassiti da colture a breve termine o applicando il sequenziamento diretto dei tessuti".

Cedric Notredame, Senior Principal Investigator presso il Center for Genomic Regulation di Barcellona, che ha diretto la parte di genomica comparativa di questo studio spiega:"L'idea che l'amplificazione genica sia un'autostrada per l'adattamento esiste da tempo, ma il nostro lavoro mostra che in Leishmania, l'evoluzione ha ampliato questo meccanismo al punto da renderlo una parte essenziale del ciclo di vita del parassita. Un numero crescente di lavori mostra che variazioni di aneuploidia altrettanto complesse giocano un ruolo in alcune forme di cancro e pensiamo che il rapido accumulo di dati genomici NGS combinato con nuove tecniche in-silico - come quelle sviluppate nel nostro studio - porterà presto a una migliore comprensione delle relazioni tra aneuploidia e selezione allelica".

Il professor Jean-Claude Dujardin di ITM sottolinea:"Ci sono voluti più di cinque anni per raccogliere un set di dati di sequenziamento senza precedenti da isolati clinici nel subcontinente indiano e pubblicare una prima analisi l'anno scorso. Una grande caratteristica della scienza moderna è che tutti i dati di sequenziamento devono essere resi pubblici, che permette nuove collaborazioni e studi come il nostro. Ha inoltre consentito la costituzione di una nuova alleanza tra ITM, Institut Pasteur e CRG nella lotta alle malattie infettive".

I risultati di questo studio originale sono molto rilevanti per altre malattie umane che dipendono dall'instabilità del genoma, come infezioni fungine o cancro, e aprire nuove vie per la scoperta di farmaci anti-leishmaniosi utilizzando strategie dirette dall'ospite che prendono di mira la dipendenza metabolica del parassita dalla cellula ospite, impedendo così l'evoluzione adattativa dei parassiti resistenti ai farmaci.

Sulla base dei risultati pubblicati in questo documento, e con l'obiettivo di studiare la biologia e l'epidemiologia della Leishmania in un contesto clinicamente più rilevante, Il Dr. Gerald Späth ha fondato il consorzio internazionale "LeiSHield", che coordina uno sforzo concertato tra i team partner dell'Institut Pasteur International Network e oltre, che è stato inizialmente sostenuto da un fondo di avviamento dell'Institut Pasteur International Direction, ed è ora finanziato da una sovvenzione di 1,7 milioni di euro dal programma UE H2020.