Il coenzima Q (CoQ) è un ingranaggio vitale nel macchinario per la produzione di energia del corpo, una sorta di porta chimica nella conversione del cibo in combustibile cellulare. Ma sei decenni passati dalla sua scoperta, gli scienziati non sono ancora in grado di descrivere esattamente come e quando viene realizzato.

Davide Pagliarini, direttore del metabolismo presso il Morgridge Institute for Research, dice che l'elenco delle incognite è scoraggiante. Come migra nella cellula? Come viene utilizzato e rifornito? Quali geni e proteine ​​sono responsabili della disfunzione del CoQ? Perché la sua presenza diminuisce con l'età?

Pagliarini, anche professore associato di biochimica presso l'Università del Wisconsin-Madison, e il suo gruppo si dedicano a eliminare molte di queste lacune di conoscenza nella produzione di CoQ e nella comprensione del ruolo della carenza di CoQ nelle malattie umane. Le carenze di CoQ sono implicate in decine di malattie, compresi insufficienza epatica e polmonare, debolezza muscolare, sordità e molti disturbi cerebrali come il morbo di Parkinson e l'atassia cerebellare. Il coenzima è prodotto quasi esclusivamente all'interno del corpo ed è spesso molto difficile da reintegrare attraverso integratori alimentari.

In questo contesto, il laboratorio Pagliarini sta sviluppando nuovi strumenti per far luce sulla funzione CoQ, principalmente trovando e definendo proteine ​​che hanno un legame diretto con la sostanza chimica. Nell'ultimo mese, Il team di Pagliarini ha pubblicato tre articoli collaborativi che raccolgono più livelli di informazioni sulle cellule in cui sono state manipolate le proteine.

"Una sfida fondamentale in biologia consiste nel connettere le molte proteine ​​'orfane' nelle nostre cellule con specifici processi biologici, come la biosintesi del CoQ, " dice Pagliarini. "Una volta che abbiamo un controllo sulle loro funzioni, una seconda sfida è escogitare modi per manipolare l'attività di queste proteine, farmacologicamente o in altro modo, controllare i processi biologici chiave e, in definitiva, migliorare la salute".

Ricerche pubblicate su riviste Sistemi cellulari (dicembre 13), Cellula molecolare (dicembre 7) e Biologia chimica cellulare (29 novembre) rivelano tutti nuovi indizi sulla produzione e la funzione del coenzima Q.

Nel Biologia chimica cellulare carta, Per esempio, il gruppo di ricerca, guidato dal ricercatore di Morgridge Andrew Reidenbach, hanno introdotto un farmaco personalizzato nel loro organismo modello, lievito, che è in grado di attivare e disattivare il percorso CoQ. Questa scoperta fornisce un nuovo modo per i ricercatori di capire, all'interno di un organismo vivente, come diversi livelli di CoQ influenzano la funzione metabolica.

"Questo sistema ci offre un nuovo potente strumento per studiare in modo meccanicistico come funziona questo percorso, e come possiamo manipolarlo, " dice Pagliarini. "Ora pensiamo di poter sviluppare un controllo simile a un reostato sul percorso, per produrre diversi livelli di coenzima Q e vedere cosa significa per diversi fenotipi e risultati di salute nelle cellule".

Il Carta sui sistemi cellulari —un progetto condotto congiuntamente con il gruppo del biochimico di UW-Madison Marv Wicken—indaga su una proteina legante l'RNA che è stata a lungo associata ai mitocondri. Ma quale ruolo svolge effettivamente la proteina è stato difficile da definire. In questo lavoro, guidato dagli scienziati di Morgridge Chris Lapointe e Jon Stefely, e anche in collaborazione con il gruppo di Josh Coon, ha creato una nuova strategia multi-omica per identificare la funzione globale di questa proteina e il suo ruolo nella biosintesi del CoQ. Questo approccio multi-omico, sposando la proteomica, la metabolomica e altri strumenti "omici" per individuare la funzione di una proteina, saranno molto importanti in futuro come strumento per determinare i futuri bersagli proteici, lui dice.

Finalmente, il Cellula molecolare la carta fa luce sulle proteasi che vivono nei mitocondri progettati per "masticare" altre proteine. Una volta si pensava che queste proteine ​​simili a "Pac-man" servissero semplicemente come una sorta di bidoni della spazzatura cellulare per eliminare le proteine ​​danneggiate nei mitocondri. Questo studio, guidato il mio Mike Veling, ha contribuito a rivelare che erano molto più diversificati in funzione. In particolare, il team ha scoperto una proteasi che aiuta una proteina CoQ essenziale a "maturare" nella sua forma finale.

Pagliarini afferma che tutti e tre i documenti potrebbero avere un impatto duraturo nella ricerca sui mitocondri che va ben oltre la biologia del CoQ, offrendo agli scienziati nuovi metodi per rintracciare la funzione delle proteine. Circa un quarto di tutte le proteine ​​nei mitocondri attualmente non ha una funzione assegnata, e molti di loro potrebbero avere un collegamento con la malattia mitocondriale.

"Per il coenzima Q, più comprendiamo i passaggi biosintetici in atto, e quali processi cellulari li accendono e spengono, maggiori sono le probabilità che possiamo manipolare il sistema in modo da migliorare la produzione complessiva di CoQ del corpo, Dice Pagliarini. “Questa sarebbe una grande strategia terapeutica:invece di assumere integratori, che non sempre portano il CoQ dove dovrebbe essere, potresti attivare i processi naturali per combattere le malattie."