Gli scienziati di A*STAR hanno scoperto il meccanismo che collega i disturbi dello sviluppo corticale con un gene correlato a componenti strutturali chiave delle cellule noti come microtubuli. La scoperta migliora la nostra comprensione della patologia dei disturbi e amplia la gamma di geni noti per essere coinvolti nel neurosviluppo.

La microcefalia e la lissencefalia sono disturbi in cui il cervello si sviluppa in modo anormalmente piccolo o anormalmente liscio, rispettivamente. Nel 2014, Il team di Bruno Reversade presso l'A*STAR Institute of Medical Biology e il laboratorio di Chris Walsh ad Harvard hanno dimostrato che i pazienti con entrambi i disturbi, la microlissencefalia, sono portatori di una versione mutata del gene P80, che codifica per una subunità del gene KATNB1. In un documento successivo, il laboratorio Reversade e i loro collaboratori in Giappone hanno scoperto il meccanismo che collega P80 a questi sintomi.

Lo studio è iniziato con la ricerca di proteine ​​che interagiscono con P80. Con grande sorpresa dei ricercatori, hanno scoperto un'interazione con NuMA, una proteina ben studiata che organizza i microtubuli durante la mitosi. Hanno anche confermato che P80 si lega alla dineina, un motore molecolare associato ai microtubuli che era già stato identificato come partner di P80.

I ricercatori hanno quindi studiato come queste proteine ​​regolano i microtubuli durante la mitosi. Hanno dimostrato che P80 e NuMA usano la dineina come motore per mischiare tra il nucleo e il centrosoma, un centro organizzatore dei microtubuli che svolge un ruolo cruciale nella mitosi. La mancanza di entrambe le proteine ​​ha portato alla mitosi anormale. Le mutazioni in P80 legate alla microlissencefalia hanno compromesso la sua interazione con la dineina o con i microtubuli, suggerendo che la rete P80-NuMA-dynein svolge un ruolo in questi disturbi.

"Il test più elegante che abbiamo fatto è stato la formazione dell'aster in vitro, "dice Oz Pomp, uno scienziato nel laboratorio Reversade che ha co-diretto questo progetto. Gli aster sono array di microtubuli formati durante la mitosi attorno al centrosoma, un organello che forma i microtubuli e regola il ciclo cellulare, e Pomp è rimasto stupito nello scoprire che combinando P80, NUMA, dineina, microtubuli, e la molecola di accumulo di energia ATP in una provetta era sufficiente per la formazione degli astri.

Finalmente, il team ha dimostrato che l'attività di P80 e NuMA nel centrosoma è essenziale per lo sviluppo neurale. Negli embrioni di topo, neuroni privi di proteine ​​differenziate precocemente, diviso in modo insufficiente, e migrato in modo anomalo.

"Con ogni gene che causa un fenotipo simile, stiamo aggiungendo più pezzi al puzzle. Collegando i punti alla fine otterremo il quadro generale di come è costruito un cervello umano, " dice Reversade. Nel frattempo, ogni gene che identificano migliora le prospettive della consulenza e dello screening genetico e fornisce una nuova strada per i ricercatori che studiano i disturbi cerebrali.